EXTH-47. TUMOUR-TARGETED PAN-RAS INHIBITION AS A NOVEL THERAPY FOR DIFFUSE INTRINSIC PONTINE GLIOMA (DIPG)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract INTRODUCTION Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) has a median survival of 9 months following diagnosis in children 7-9 years old. Current therapeutic options are limited to radiation and thus tumour specific vulnerabilities are the subject of ongoing research. One such vulnerability is RAS signalling due to its upregulation in DIPG. RAS regulates cellular proliferation and survival making it an attractive target. Based on diphtheria toxin (DT), we have developed a molecular chimera which selectively binds a DIPG cell surface receptor and releases a RAS cleaving peptidase (RRSP). We hypothesize that using a DIPG targeted RRSP conjugated chimera will reduce tumour viability and improve survival in DIPG models. METHODS Viability of SU-DIPG XIII, XVII, XXV, 36 and 50 cell lines treated with RRSP-DTB, and a DIPG targeted RRSP conjugated chimera was measured using CellTiterGlo Luminescent Assay. Proteomic analysis and single-cell RNA sequencing was used to identify a cell surface receptor upregulated on tumour cell populations from patient samples. SU-DIPG 36 orthotopic xenograft mice were treated with our DIPG targeted RRSP conjugated chimera or vehicle for one week delivered into the pons via osmotic pump and monitored using bioluminescent imaging. RESULTS RRSP-DTB successfully reduces DIPG cell viability in vitro with an EC50 between 0-3 picomolar, demonstrating successful toxicity mediated by RRSP. This is supported by ablation of RAS verified on Western Blot. ANTXR1 receptor was identified as upregulated in tumour cell populations, and a TEM8 conjugated RRSP chimera was developed. RRSP-TEM8 has an EC50 of 5-70 picomolar in vitro and significantly improves survival in vivo with a median survival of 68 days (n = 14) compared to the vehicle control (n = 14) 57 days (p = 0.02). Our results present a successful novel therapeutic as our RRSP chimera, RRSP-TEM8, effectively targets DIPG cells and reduces cell viability to improve survival.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».