CSIG-25. OVERCOMING RESISTANCE TO THERAPIES TARGETING THE MAPK PATHWAY IN GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Capicua (CIC) is a transcriptional repressor that inhibits expression of genes induced by receptor tyrosine kinase (RTK) activation. RTK/Ras/ERK signaling is one of the most tumorigenic pathways in cancer. In fact, the aggressive nature of the most common and lethal brain tumor, glioblastoma (GBM), has been attributed to hyperactivation of RTK. While CIC is mutated in other tumor types, we found that CIC has a tumor-suppressive function in GBM through an alternative mechanism. We show that Ras/ERK promotes degradation of CIC, resulting in de-repression of CIC targets and amplification of the tumorigenic Ras/ERK signal. Importantly, we show that sustained MEK/ERK inhibition fails to restore CIC protein levels desensitizing from upstream RTK/MEK/ERK inhibition. Our findings suggest the lack of efficacy of MEK/ERK inhibitors in GBM in the clinical context is due to the loss of CIC-mediated repression, hence exposing CIC as a potential therapeutic target in combination with MEK/ERK inhibitors. To uncover targetable pathways that stabilize CIC and sensitize towards MEK/ERK inhibitors in GBM we need to understand how CIC works and causes gene repression. We identified a novel CIC binding partner, Yin Yang 1 (YY1), a context dependent transcription factor important in GBM. We found that YY1/CIC binding co-regulates repression of genes downstream of RTK/Ras/ERK activation important in tumorigenesis. Importantly we uncovered a targetable pathway that leads to stabilization of CIC/YY1 on its target DNA which sensitizes towards MEK/ERK inhibition. These data provide insight into more effective therapeutic avenues to stabilize the CIC/YY1 co-repressor complex and re-sensitize towards RTK/Ras/MEK/ERK inhibition in GBM and likely in other tumors characterized with hyperactive Ras/ERK signaling and CIC loss.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».