Elevated Plasma Complement Factors in <i>CRB1</i> -associated Inherited Retinal Dystrophies
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Objective To determine the profile of inflammation-related proteins and complement system factors in serum of CRB1 -associated inherited retinal dystrophies ( CRB1 -IRDs). Design A case-control study. Subjects, Participants, and/or Controls A cohort of 30 Dutch CRB1 -IRD patients and 29 Dutch healthy controls (HC) (Cohort I), and a second cohort of 123 CRB1 -IRD patients from 14 countries and 1292 controls (Cohort II) were used in this study. Methods Quantitative 370-plex targeted proteomics in blood plasma and genotyping of the single nucleotide variant (SNV) rs7535263 in the CFH gene. Main Outcome Measures Plasma concentrations of inflammation-related proteins and the genotype of the SNV rs7535263. Results CRB1 -IRD patients showed increased plasma levels of complement system and coagulation cascade proteins compared to healthy controls. Complement Factor I [CFI], Serpin Family D1 [SERPIND1], and Complement Factor H [CFH] were significantly elevated (q<0.05, adjusted for age and sex), which correlated (Pearson’s correlation coefficient >0.6) with higher levels of plasma Complement Component 3 [C3] (q = 0.064). The most enriched pathway in patients was the “Complement cascade” (R-HSA-166658, Padj = P = 3.03 × 10 -15 ). An analysis of the genotype of CFH variant rs7535263, which is in close physical proximity to the CRB1 gene and is associated with other retinal conditions by influencing plasma complement levels, revealed significantly skewed allele distribution specifically in Dutch patients (A allele of rs7535263, odds ratio (OR) [95%CI = 2.85 [1.35-6.02], P = 6.19 × 10 -3 ), but not in a global case-control cohort ( P = 0.12). However, CRB1 missense variants that are common in patients display strong linkage disequilibrium (LD) with rs7535263 in CFH in the UK Biobank (D’ = 0.97 for p.(Cys948Tyr); D’ = 1.0 for p.(Arg764Cys)), indicating that genetic linkage may influence plasma complement factor levels in CRB1 -IRD patients. After accounting for the CFH genotype in the proteomic analyses, we also detected significantly elevated plasma levels of Complement Factor H Related 2 [CFHR2] in CRB1 -IRD patients (q = 0.04). Conclusions CRB1 -IRDs are characterized by changes in plasma levels of complement factors and proteins of the innate immune system, which is influenced by common functional variants in the CFH-CFHR locus. This indicates that innate immunity is implicated in CRB1 -IRDs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».