LKB1‐SIK2 loss drives uveal melanoma proliferation and hypersensitivity to SLC8A1 and ROS inhibition
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Metastatic uveal melanomas are highly resistant to all existing treatments. To address this critical issue, we performed a kinome‐wide CRISPR‐Cas9 knockout screen, which revealed the LKB1‐SIK2 module in restraining uveal melanoma tumorigenesis. Functionally, LKB1 loss enhances proliferation and survival through SIK2 inhibition and upregulation of the sodium/calcium (Na + /Ca 2+ ) exchanger SLC8A1. This signaling cascade promotes increased levels of intracellular calcium and mitochondrial reactive oxygen species, two hallmarks of cancer. We further demonstrate that combination of an SLC8A1 inhibitor and a mitochondria‐targeted antioxidant promotes enhanced cell death efficacy in LKB1‐ and SIK2‐negative uveal melanoma cells compared to control cells. Our study also identified an LKB1‐loss gene signature for the survival prognostic of patients with uveal melanoma that may be also predictive of response to the therapy combination. Our data thus identify not only metabolic vulnerabilities but also new prognostic markers, thereby providing a therapeutic strategy for particular subtypes of metastatic uveal melanoma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».