Hyper-physiologic mechanical cues, as an osteoarthritis disease relevant environmental perturbation, cause a critical shift in set-points of methylation at transcriptionally active CpG sites in neo-cartilage organoids
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Osteoarthritis (OA) is a complex, age-related multifactorial degenerative disease of diarthrodial joints marked by impaired mobility, joint stiffness, pain, and a significant decrease in quality of life. Among other risk factors, such as genetics and age, hyper-physiological mechanical cues are known to play a critical role in the onset and progression of the disease (1). It has been shown that post-mitotic cells, such as articular chondrocytes, heavily rely on methylation at CpG sites to adapt to environmental cues and maintain phenotypic plasticity. However, these long-lasting adaptations may eventually have a negative impact on cellular performance. We hypothesize that hyper-physiologic mechanical loading leads to the accumulation of altered epigenetic markers in articular chondrocytes, resulting in a loss of the tightly regulated balance of gene expression that leads to a dysregulated state characteristic of the OA disease state. Results: We showed that hyper-physiological loading evokes consistent changes in ML-tCpGs associated with expression changes in ITGA5, CAV1, and CD44, among other genes, which together act in pathways such as anatomical structure morphogenesis (GO:0009653) and response to wound healing (GO:0042060). Moreover, by comparing the ML-tCpGs and their associated pathways to tCpGs in OA pathophysiology, we observed a modest but particular interconnected overlap with notable genes such as CD44 and ITGA5. These genes could indeed represent lasting detrimental changes to the phenotypic state of chondrocytes due to mechanical perturbations that occurred earlier in life. The latter is further suggested by the association between methylation levels of ML-tCpGs mapped to CD44 and OA severity. Conclusion: Our findings confirm that hyper-physiological mechanical cues evoke changes to the methylome-wide landscape of chondrocytes, concomitant with detrimental changes in positional gene expression levels (ML-tCpGs). Since CAV1, ITGA5, and CD44 are subject to such changes and are central and overlapping with OA-tCPGs of primary chondrocytes, we propose that accumulation of hyper-physiological mechanical cues can evoke long-lasting, detrimental changes in set points of gene expression that influence the phenotypic healthy state of chondrocytes. Future studies are necessary to confirm this hypothesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».