Small Molecules <i>N</i>-Phenylbenzofuran-2-carboxamide and <i>N</i>-Phenylbenzo[<i>b</i>]thiophene-2-carboxamide Promote Beta-Amyloid (Aβ42) Aggregation and Mitigate Neurotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
This study reports the unusual ability of small molecules N -phenylbenzofuran-2-carboxamide ( 7a ) and N -phenylbenzo[ b ]thiophene-2-carboxamide ( 7b ) to promote and accelerate Aβ42 aggregation. In the in vitro aggregation kinetic assays, 7a was able to demonstrate rapid increases in Aβ42 fibrillogenesis ranging from 1.5- to 4.7-fold when tested at 1, 5, 10, and 25 μM compared to Aβ42-alone control. Similarly, compound 7b also exhibited 2.9- to 4.3-fold increases in Aβ42 fibrillogenesis at the concentration range tested. Electron microscopy studies at 1, 5, 10, and 25 μM also demonstrate the ability of compounds 7a and 7b to promote and accelerate Aβ42 aggregation with the formation of long, elongated fibril structures. Both 7a and 7b were not toxic to HT22 hippocampal neuronal cells and strikingly were able to prevent Aβ42-induced cytotoxicity in HT22 hippocampal neuronal cells (cell viability ∼74%) compared to the Aβ42-treated group (cell viability ∼20%). Fluorescence imaging studies using BioTracker 490 green, Hoeschst 33342, and the amyloid binding dye ProteoStat further demonstrate the ability of 7a and 7b to promote Aβ42 fibrillogenesis and prevent Aβ42-induced cytotoxicity to HT22 hippocampal neuronal cells. Computational modeling studies suggest that both 7a and 7b can interact with the Aβ42 oligomer and pentamers and have the potential to modulate the self-assembly pathways. The 8-anilino-1-naphthalenesulfonic acid (ANS) dye binding assay also demonstrates the ability of 7a and 7b to expose the hydrophobic surface of Aβ42 to the solvent surface that promotes self-assembly and rapid fibrillogenesis. These studies demonstrate the unique ability of small molecules 7a and 7b to alter the self-assembly and misfolding pathways of Aβ42 by promoting the formation of nontoxic aggregates. These findings have direct implications in the discovery and development of novel small-molecule-based chemical and pharmacological tools to study the Aβ42 aggregation mechanisms, and in the design of novel antiamyloid therapies to treat Alzheimer’s disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».