PDE1C regulates the dynamics of actin‐based structures in migrating human arterial smooth muscle cells
Notice bibliographique
Résumé
Phenotypic remodeling and an associated increased migration by human arterial smooth muscle cells (HASMCs) are features of neo‐intimal hyperplasia that promote occlusive vascular diseases, including post‐angioplasty restenosis. Although it is established that cyclic adenosine 3′, 5′‐monophosphate (cAMP)‐mediated signaling inhibits overall HASMC migration, how this ubiquitous signaling system impacts the individual “steps” required for directed cell migration, including the dynamics of lamellipodial projections at their leading edges, is currently poorly defined. Using a modification of the trans‐well assay, our study highlights a critical role for a specific cyclic nucleotide phosphodiesterase, Phosphodiesterase 1C (PDE1C), in modulating lamellipodial dynamics in migrating HASMCs. Formation of HASMC lamellipodial projections in response to exposure of these cells to a chemotactic gradient (0.5% FBS) was assessed by quantifying the accumulation of actin‐rich structures on the underside of filters with 3 μm pores in 4hrs. When compared to vehicle‐treated controls, selective pharmacological inhibition of PDE1C (compound 33 (C‐33), Dart Neuroscience LLC) increased accumulation of lamellipodial structures significantly. Similarly, RNAi‐mediated knockdown of PDE1C using several distinct siRNA markedly increased accumulation of lamellipodial structures when compared to those formed in control siRNA transfected cells. In contrast, agents that increase intracellular cAMP by activating HASMC adenylyl cyclases (ACs) (i.e. forskolin) reduced accumulation of these actin‐rich structures in HASMCs exposed to a gradient of FBS. Most interestingly, lamellipodial projection accumulation in response to PDE1C inhibition, or knockdown, was also markedly antagonized by addition of forskolin. These results are consistent with the novel idea that PDE1C is acting locally at the leading edge of HASMCs to promote accumulation of lamellipodial structures and that this hyper‐localized effect is lost when HASMC cAMP levels are increased globally, using forskolin. Consistent with this, we show that PDE1C can associate with an A‐kinase anchoring protein AKAP79 and the cAMP effector Protein Kinase A (PKA). Overall, since each PDE1C and AKAP79 is found at the leading edge of migrating HASMCs, we suggest that PDE1C acts locally, via a PKA/AKAP79‐based signalosome, to regulate lamellipodial projection formation in migrating HASMCs. Support or Funding Information Canadian Institutes for Health Research (CIHR)
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| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
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