Neuronal nitric oxide synthase inhibits store‐operated Ca <sup>2+</sup> entry in cardiomyocytes via S‐nitrosylation of stromal interaction molecule‐1
Notice bibliographique
Résumé
Store‐operated Ca 2+ entry (SOCE) mediated by stromal interacting molecule‐1 (STIM1) and Orai1 represents a major route of Ca 2+ entry in mammalian cells. The luminal domain of STIM1 is critical to Ca 2+ sensing, STIM1 oligomerization and SOCE activation. Notably, the luminal domain contains two cysteine sites (Cys49 and Cys56). It is not known if neuronal nitric oxide synthase (nNOS), which is associated to the sarcoplasmic reticulum (SR) membrane, regulates STIM1 oligomerization and SOCE activity in cardiomyocytes via S‐nitrosylation of these cysteine sites. Here, we show that nNOS deficiency or treatment with a nNOS inhibitor L‐VNIO significantly increased SOCE in cardiomyocytes. Further, the Ca 2+ release‐activated Ca 2+ channel current ( I CRAC ) was significantly enhanced in cardiomyocytes treated with L‐VNIO and in nNOS −/− cardiomyocytes. Consistently, STIM1 S‐nitrosylation was significantly decreased in nNOS −/− hearts. Treatment of HEK293 cells co‐expressing YFP‐Orai1 and mCherry‐STIM1 with the NO donor S‐nitrosoglutathione (GSNO) inhibited STIM1 puncta formation and I CRAC . Remarkably, no functional inhibition was observed in cells expressing the Cys49Ser/Cys56Ser STIM1 double mutant. Mechanistically, we found that NO donors caused Cys49 and Cys56‐specific structural changes associated with reduced protein backbone mobility, significantly increased the thermal stability and suppressed Ca 2+ ‐depletion‐dependent oligomerization of the luminal Ca 2+ ‐sensing region of STIM1. Collectively, our data reveal that nNOS inhibits SOCE in cardiomyocytes through NO‐mediated STIM1 S‐nitrosylation which suppresses oligomerization via enhanced luminal domain stability and rigidity. Support or Funding Information Canadian Institutes of Health Research
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».