Structural and Dynamical Basis of the Cross Talk between cAMP and cGMP Signaling Pathways
Notice bibliographique
Résumé
Protein kinases A and G (PKA and PKG) are respectively activated by the cAMP and cGMP second messengers and regulate signaling pathways that are often distinct. Nevertheless, due to the typically higher intracellular concentrations of cAMP vs. cGMP, cAMP contributes to the partial activation of PKG and to the modulation of the cGMP‐dependence of PKG activity, resulting in cAMP vs. cGMP signaling cross talk. However, the structural and dynamical basis for such cAMP vs. cGMP cross regulation is only limitedly understood. While it is known that the partial activation of PKG by cAMP arises from a combination of reduced cAMP vs. cGMP affinity (potency) and activation (efficacy) [1], the contributions of different functional groups in the cyclic nucleotide bases to such variations in potency and efficacy have not been fully dissected. Here, we show how the distinct contributions to potency and efficacy of the carbonyl at position 6 and the amino at position 2 of the guanine base are dissected by mapping through NMR [2–8] the interactions of a library of cyclic‐nucleotides with the C‐terminal cyclic nucleotide‐binding domain (CNB) of PKG, which is primarily responsible for the selective activation of PKG by cGMP. A model is proposed to explain the non‐additive contributions of these two functional groups to the potency and efficacy of PKG activation, providing insight into the molecular basis of cAMP vs. cGMP signaling cross talk. Support or Funding Information This work was supported by Grant (MOP‐68897) from the Canadian Institutes of Health Research (to G. M.). The authors declare that they have no conflicts of interest with the contents of this article.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».