Structural And Functional Analysis Of Acetylcholinesterase Complexes With “In Situ Click‐Chemistry” Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Ligand binding sites on acetylcholinesterase (AChE) comprise the active center, buried at the base of a deep and narrow gorge lined by aromatic residues, and the peripheral anionic site, located at the gorge entry. These features propelled AChE as an initial reaction vessel suited for in situ click‐chemistry synthesis of high‐affinity syn ‐TZ2PA6 and TZ2PA5 inhibitors, forming a central syn ‐triazole upon cycloaddition within the gorge from alkyne and azide reactants bound to the active site and peripheral site, respectively [1,2]. Subsequent crystallographic analyses of mouse AChE or its Tyr337Ala mutant in complexes with the syn‐ and anti ‐TZ2PA6 regioisomers demonstrated that association of the syn product is accompanied by distinctive side chain positions, freezing‐in‐frame a conformation distinct from an unbound state or an anti complex [3,4]. To correlate the inhibitor dimensions with reactivity and explore whether cycloaddition can occur in a crystalline template, we developed crystal‐soaking procedures and solved structures of AChE complexes with the two TZ2PA5 regioisomers and their TZ2 and PA5 precursors [5]. These new structures, complementary to those of the preformed TZ2PP6 complexes, point to yet undescribed motions in the active site and at the gorge mouth associated with TZ2 binding and reveal coordinated side chain motions that guide the enzyme toward a state favoring syn ‐triazole formation. We will present the rationale of the work, describe those molecular determinants that dictate, in a rate‐limiting step, proper alignment of the azide and alkyne reactants to form the triazole product within the gorge, and compare our data with those from other in situ click chemistry studies. Support or Funding Information Supported by grants RO‐1‐GM18360‐41 and UO1‐NS 058046 (to PT) and by CNRS grants “Action CNRS/USA” and “PICS” (to PM and YB)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».