Omics approaches for discovery of natural anti‐aging and anti‐cancer compounds and defining mechanisms of their action
Notice bibliographique
Résumé
Caloric restriction (CR) and dietary restriction (DR) extend lifespan across species and improve health by delaying the onset of age‐related diseases. All currently known anti‐aging chemical compounds (1) mimic lifespan‐extending and health‐improving effects of CR and DR without restricting caloric and nutrient intake; and (2) target signaling pathways that are under the stringent control of calorie and/or nutrient availability. It was believed therefore that all longevity pathways are “adaptable” by nature because they modulate longevity only in response to certain changes in the extracellular and intracellular nutrient and energy status of an organism. However, it is possible that that some longevity pathways could be “constitutive” or “housekeeping” because they control longevity irrespective of calorie and/or nutrient availability. We designed a high‐throughput chemical genetic screen for compounds that increase the lifespan of yeast under CR by modulating such housekeeping pathways. Our screen identified lithocholic acid (LCA) as one of them. Using proteomics, lipidomics, metabolomics and cell biological approaches, we found that LCA delays aging by: (1) remodeling lipid metabolism in the endoplasmic reticulum, lipid droplets and peroxisomes ‐ thereby preventing liponecrotic programmed cell death caused by the age‐related accumulation of fatty acids; (2) remodeling the repertoire of mitochondrial membrane lipids ‐ thereby reducing the number of mitochondria, increasing their size, expanding their cristae, elevating the abundance of respiratory supercomplexes in the inner mitochondrial membrane, and altering the age‐related dynamics of changes in mitochondrial respiration, membrane potential and reactive oxygen species; (3) attenuating age‐related mitochondrial fragmentation ‐ thereby suppressing mitochondria‐controlled apoptosis; and (4) promoting “mitohormesis” through the activation of several stress response‐related processes in mitochondria. Our findings also imply that, in addition to its robust anti‐aging effect, LCA exhibits a potent and selective anti‐tumor effect in cultured human neuroblastoma, glioma, breast cancer and prostate cancer cells by activating both the intrinsic and extrinsic pathways of apoptotic death. Support or Funding Information Supported by NSERC of Canada.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».