Abstract B034: CD27 is a new promising T cell co-stimulatory target for cancer immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Members of the tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF) are key co-stimulators of T cells. CD27, a member of the TNFRSF, is expressed only on the surface of lymphocytes, including naive and activated CD4+ and CD8+ T cells as well as NK cells. It enhances T cell activation, proliferation, and differentiation of effector and memory T cells after stimulation with its ligand, CD70. The costimulatory signal of CD27 is mediated via the NFkB pathway but also via the phosphatidylinositol 3 kinase and the protein kinase B pathways. CD27 signaling also influences the innate immune response via direct activation of NK cells and subsequent secretion of interferon-gamma (IFNg). Several published preclinical studies demonstrated that anti-CD27 agonistic monoclonal antibodies can promote T-cell activation and antitumor immunity making CD27 an attractive cancer immunotherapy target. Here we describe the characterization, preclinical development, and selection of our anti-CD27 fully human monoclonal antibody (mAb) lead candidate. We selected this candidate from a library of 147 anti-CD27 mAbs generated after immunization of humanized Trianni® mice with soluble human CD27 extracellular domain (hCD27-ECD). Anti-CD27 mAbs were tested in an accelerated stability study and showed excellent stability parameters for up to 7 days at 4 and 37°C in commonly used formulation buffers. The selected agonist anti-CD27 mAb demonstrated high affinity binding to both human and cynomolgus monkey CD27 and not to mouse CD27. It also demonstrated high specificity against CD27 with no cross-reactivity detected against other members of the TNFRSF. This lead candidate did not block the binding of CD27 natural ligand, CD70 and induced strong NFkB-mediated CD27 signaling in the absence or presence of cross-linking by Fc gamma receptors or secondary cross-linking antibodies. Moreover, this anti-CD27 mAb mediated NFkB activation is significantly potentiated by the addition of a sub-optimal amount of soluble CD70. The anti-CD27 lead mAb induced T cell proliferation and secretion of pro-inflammatory cytokines only in the presence of sub-optimal TCR stimulation in vitro using primary human T cells. It also activated NK cells demonstrated by CD69 expression induction. The anti-CD27 mAb lead candidate showed extended serum half-life in hCD27-KI mice. It also demonstrated a significant antitumor effect as a single agent in human CD27-Knockin mice (hCD27-KI) subcutaneously implanted with MC38 or in NOD-SCID mice subcutaneously implanted with Raji. These preclinical results establish that the selected anti-CD27 mAb is a promising drug candidate and we are actively pursuing its development. Citation Format: Thierry Guillaudeux, Yulia Ovechkina, Kurt Lustig, Shawn Iadonato. CD27 is a new promising T cell co-stimulatory target for cancer immunotherapy [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Tumor Immunology and Immunotherapy; 2023 Oct 1-4; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Immunol Res 2023;11(12 Suppl):Abstract nr B034.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».