Abstract A031: Discovery and characterization of a novel, immunoproteasome activator that modulates the immunopeptidome, increases MHC class I antigenic presentation and enhances antitumor immunity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The transformative success of cancer immunotherapy has revolutionized cancer treatment and can induce long lasting responses in patients with cancers from a wide range of histologies. However, only a fraction of patients respond to immunotherapy and cancer cells escape immunosurveillance by downregulating antigen presentation through mechanisms that remain elusive. Proteasomes play a central role in the immune response by generating peptides from intracellular antigens which are presented on the cell surface for recognition by CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs). Immune cells contain a highly specialized variant of proteasomes, known as immunoproteasomes, in which the three constitutive catalytic subunits are replaced by cytokine-inducible, homologous catalytic subunits. Immunoproteasomes are specially adapted for a role in MHC class I antigen processing and presentation to CD8+ T-cells. Here, we performed a high-through screen (HTS) to detect novel molecular entities that activated proteasomal peptide-hydrolyzing activity. We identified a curated panel of molecules which not only enhanced proteasomal hydrolysis of the cell-permeable substrate LLVY-R110 but also enhanced the presentation of MHC class I antigens. E.G7-Ova is a mouse lymphoma cell line derived by electroporation of EL4 cells (C57BL/6, H-2b, T lymphoma) with chicken ovalbumin (OVA) cDNA. Proteasomes degrade OVA to generate the peptide SIINFEKL that is presented by MHC-class I molecules. Studies demonstrated that the hits identified in the screen increased SIINFEKL presentation on E.G7-Ova cells. The lead compound identified in the HTS, compound A, dramatically enhanced expression of the proteasome activator PA28, which is expressed by PSME1 and PSME2. Treatment of multiple myeloma (MM) cells with compound A enhanced the hydrolysis of Ac-ANW-MCA, which is selectively cleaved by the immunoproteasome beta5-associated catalytic subunits. Treatment of MM cells with compound A followed by mass spectrometry (MS) indicated that the relative presentation of individual antigenic peptides bound to MHC class I molecules on tumor cells was dramatically increased. Novel immunoproteasome-selective therapeutics have the potential to generate neoantigens and upregulate cspecific antigens on tumor cells to enhance CD8+ T-cell-mediated control of human cancers. Citation Format: James J. Driscoll, Priyanka S. Rana, James J. Ignatz-Hoover. Discovery and characterization of a novel, immunoproteasome activator that modulates the immunopeptidome, increases MHC class I antigenic presentation and enhances antitumor immunity [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Tumor Immunology and Immunotherapy; 2023 Oct 1-4; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Immunol Res 2023;11(12 Suppl):Abstract nr A031.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».