<i>Cooperative Super-Enhancer Inactivation through Loss of Crebbp and KMT2D Skews B Cell Fate Decisions and Yields T Cell-Depleted Lymphomas</i>
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in chromatin modifiers are a hallmark of many tumors, especially lymphomas arising from germinal center (GC) B cells. Given that most of these lymphoma mutations induce aberrant gene repression, it is surprising that they often co-occur in individual patients. The most common pairing are mutations affecting CREBBP and KMT2D, even though regulating overlapping gene enhancers and pathways. Hence their co-occurrence is especially puzzling. Herein, we report that combined haploinsufficiency of Crebbp and Kmt2d (C+K) do indeed induce a more severe lymphoma phenotype (vs either allele alone) and unexpectedly conferred an immune evasive phenotype manifesting as reduced CD8+ T cell infiltration. This was linked to profound repression of immune synapse genes that provide costimulatory effects to T-cells and others. Repression of immune synapse genes was reflected in impaired response to T-cell directed cell fate decisions and weakening of costimulatory signals. From the epigenetic perspective we observed interaction and mutually dependent cooperative binding of C+K to chromatin. Notably loss of C+K cooperativity was selectively severe at superenhancers (vs enhancers), especially those driving expression of immune synapse signaling genes and pointing to a particular dependency for both co-activators at these specialized regulatory elements. Therefore, we show that critical features of the lymphoma microenvironment are shaped by specific combinations of chromatin modifier somatic mutations, induced by the dependency of immune synapse superenhancers on cooperative actions of CREBBP and KMT2D.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».