Abstract A109: Targeting pyrimidine biosynthesis as a metabolic vulnerability in brain metastasis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Metastasis, the spread of cancer cells from one part of the body to another, is the leading cause of death among cancer patients. Lung-to-Brain metastasis remains a largely understudied disease that possesses a dismal prognosis due to the lack of effective therapies. We previously identified purine metabolism as a metabolic vulnerability of brain metastases. Here, we sought to identify whether pyrimidine biosynthesis is also a metabolic dependency of metastatic brain tumours. We identify dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) as a cancer-selective targetable vulnerability. DHODH is an essential enzyme that is located within the inner membrane of the mitochondria which has a primary role in producing pyrimidine metabolites through the de novo uridine biosynthesis pathway and also contributes to the proper functioning of the electron transport chain. Knock-out of DHODH with CRISPR-Cas9 or pharmacological inhibition with BAY2402234 decreased cell viability, sphere formation, and proliferation of patient-derived lung-to-brain (LBM) metastasis cells in vitro. Furthermore, suppression of DHODH expression or BAY2402234 treatment reduced growth of intracranial LBM tumours and significantly extended survival. Mechanistically, we identify interfering with DHODH activity abrogates normal mitochondrial function leading to cleavage of gasdermin E and induction of pyroptosis. Taken together, this study highlights the promise of DHODH inhibitors in targeting brain metastasis. Citation Format: Daniel Mobilio, Sheila K Singh, Shawn C Chafe. Targeting pyrimidine biosynthesis as a metabolic vulnerability in brain metastasis [abstract]. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC Virtual International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; 2023 Oct 11-15; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2023;22(12 Suppl):Abstract nr A109.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».