S1P Receptor Modulation by Fingolimod Promotes Human Oligodendrocyte Progenitor Cell Differentiation through Cell-Autonomous and Non-Cell Autonomous Mechanisms via ERK1/2 and p38MAPK Activation (I7-1.001)
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE:To elucidate the molecular signaling mechanisms mediating FTY720p effects on human fetal oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) differentiation and axonal ensheathment. BACKGROUND:FTY720 (Fingolimod) is a clinically approved sphingosine-1-phosphate receptor (S1PR) modulator which readily enters the CNS. FTY720 phosphate (FTY720p), the active moiety of FTY720 which undergoes phosphorylation in vivo, modulates initial process outgrowth in human progenitor and mature oligodendrocyte cultures and enhances differentiation and axonal ensheathment of OPCs when co-cultured with rat dorsal root ganglia neurons (DRGNs). Although repeated daily application of FTY720p inhibits cell signaling and/or functional responses mediated by the natural ligand S1P in human astrocytes and oligodendrocytes, FTY720p can continue to induce persistent receptor-mediated activation of signaling pathways. DESIGN/METHODS:OPCs were selected from 15-18 gestational week human brain samples using PDGFRα- or A2B5- antibody-coated immuno-magnetic beads. FTY720p or S1P (both at 50 nM) were added either daily or every 2 days. Phosphorylation of ERK1/2, p38MAPK or CREB was determined by Western blotting or immuno-staining together with cell type-specific markers. RESULTS:At an early time point (day 2), FTY720-p activated ERK1/2, p38MAPK and CREB in O4 positive cells, as well as in beta-III Tubulin positive neurons and GFAP positive astrocytes. In later cultures (day 6), FTY720-p activated p38MAPK in O4 positive cells, p38MAPK and ERK1/2 in neurons, and p38MAPK, ERK1/2 and CREB in astrocytes. O4 cells in later cultures (day 6) are morphologically more differentiated compared to early time point cultures. A MEK inhibitor (U0126) prevented the differentiation of OPCs into O4 positive cells, while a p38MAPK inhibitor (PD169316) blocked progression into O4 positive and into galactocerebroside (GC) positive stages of differentiation. CONCLUSIONS:Our results demonstrate that FTY720p, under conditions that model clinical use, can act directly on OPCs to impact differentiation, and also indirectly via neurons and astrocytes by activating ERK1/2 and p38MAPK. Study Supported by:MS Society of Canada; CIHR (Industry partnership program); Novartis.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».