Langerhans cell histiocytosis: promises and caveats of targeted therapies in high-risk and CNS disease
Notice bibliographique
Résumé
Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a rare myeloid neoplasm driven by activating mutations in the MAPK pathway, most commonly BRAF-V600E and MAP2K1. It affects children and adults, with a wide spectrum of clinical presentations ranging from self-limited to multisystem (MS) life-threatening forms. LCH is defined by the accumulation of CD1a+/CD207+ cells in different organs, and patients with liver, spleen, or hematopoietic system involvement have a higher risk of mortality. Patients with neurodegeneration (ND) have devastating outcomes and are resistant to systemic therapies. MS-LCH is treated with risk-adapted therapy, but many patients require multiple salvage regimens that are myelosuppressive and expensive. MAPK inhibitors are increasingly being used, but most patients relapse upon discontinuation of therapy. Here, we review the management of central nervous system disease and how novel cerebrospinal fluid biomarkers might predict patients at high risk of ND who could benefit from early MAPK inhibition. Further, we discuss treatment strategies for refractory/relapsed (R/R) LCH, with a focus on MAPK inhibitors' efficacy and challenges (ie, the unknown): long-term toxicity in children, optimal duration, if they are curative, whether it is safe to combine them with chemotherapy, and their high price tag. Lastly, emerging strategies, such as the new panRAF inhibitor (Day 101) in patients with R/R LCH, ERK1/2 or CSF1R inhibition in patients with MEK1/2 inhibitor resistance, and targeting the microenvironment (checkpoint plus MEK inhibition) or senescent cells (mTOR or BCL-XL inhibitors) in R/R patients, are also examined.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,004 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,005 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».