Abstract 18853: Rescue of Pulmonary Hypertension-Induced Right Ventricular Failure by Silencing Snai1 Induces Alterations in Methylation Status of Critical Genes Regulating Endothelial-to-Mesenchymal-Transition and Fibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary hypertension (PH)-induced RV failure (PH-RVF), a significant prognostic determinant, is characterized by RV endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT), fibrosis, and remodeling. However, the regulatory control of RV EndMT and fibrosis remains unclear. Hypothesis: TGFβ1-Snai1-LOXL2 axis regulates RV EndMT and fibrosis in PH-RVF. Key gatekeeper transcription factor (TF) Snai1 mediates RV EndMT and fibrosis via differential methylation changes in EndMT and fibrotic genes and may serve as a novel therapeutic target. Methods: Male rats received s.c. Monocrotaline (MCT, 60mg/kg, n=9; 30-days), Sugen (20mg/kg, n=9; 3-wk hypoxia+2-wk normoxia; SuHx) or PBS (CTRL, n=9). For Snai1-knockdown (KD), MCT rats received siSnai1 (n=6; 5nM every 3-4d, IV) or scramble (n=7) from day 14-30. Echo, cath, RV-RNASeq, qPCR, WB, IF validation, and RV-DNA methylome RRBS-Seq were performed. Differentially methylated sites (DMS) and regions (DMR) were assessed. Secondary RNASeq analysis was performed on human decompensated-RVF vs Control (dRVF; GSE198618) and human RVs were assessed for EndMT, fibrosis, myofibroblast (MFB) transition, and Snai1+LOXL2. Snai1-KD was performed on human coronary artery endothelial cells (HCAECs) and human cardiac fibroblasts (HCFs) under hypoxia+TGFβ1. Results: MCT and SuHx had increased RVSP and Fulton index and decreased RVFAC (all p<0.001). RNASeq showed EndMT and Snai1 as the top-upregulated pathway and TF respectively in MCT and SuHx and human dRVF. RV EndMT, fibrosis, MFB transition, TGFβ1-Snai1-LOXL2, and peri-nuclear colocalization of Snai1+LOXL2 were increased in MCT, SuHx and dRVF patients. Snai1-KD rescued PH-RVF via significantly reducing Snai1+LOXL2. RV-RNASeq demonstrated EndMT as the top-downregulated pathway and decreased fibrotic DEGs. RV RRBS-Seq showed significant DMS and DMR remodeling of Dnmt3a, Kdm1a, Snai1, TGFβ1/2, and other critical EndMT and fibrotic genes. Snai1-KD inhibited hypoxia+TGFβ1-induced EndMT in HCAEC and MFB transition in HCF by decreasing Snai1+LOXL2 expression and reversing EndMT and fibrotic DEGs respectively. Conclusions: Rescue of PH-RVF by silencing Snai1 induces alterations in methylation status of critical genes regulating EndMT and fibrosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».