Efficacy of Drpitor1a, a Dynamin-Related Protein 1 inhibitor, in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Rationale: Dynamin-related protein 1 (Drp1), a large GTPase, mediates mitochondrial fission. Increased Drp1-mediated fission permits accelerated mitosis, contributing to hyperproliferation of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC), which characterizes pulmonary arterial hypertension (PAH). We developed a Drp1 inhibitor, Drpitor1a, and tested its ability to regress PAH. Objectives: Assess Drpitor1a's efficacy and toxicity in: a)normal and PAH human PASMC (hPASMC); b)normal rats versus rats with established monocrotaline (MCT)-induced PAH. Methods: Drpitor1a's effects on recombinant and endogenous Drp1-GTPase activity, mitochondrial fission, and cell proliferation were studied in hPASMCs (normal=3; PAH=5). Drpitor1a's pharmacokinetics and tissue concentrations were measured (n=3 rats/sex). In a pilot study (n=3-4/sex/dose), Drpitor1a (1mg/kg/48-hours, intravenous) reduced adverse PA remodeling only in females. Consequently, we compared Drpitor1a to vehicle in normal (n=6 versus 8) and MCT-PAH (n=9 and 11) females, respectively. Drpitor1a treatment began 17-days post-MCT with echocardiography and cardiac catheterization performed 28-29 days post-MCT. Results: Drpitor1a inhibited recombinant and endogenous Drp1 GTPase activity, which was increased in PAH hPASMC. Drpitor1a inhibited mitochondrial fission and proliferation and induced apoptosis, in PAH hPASMC but not normal hPASMC. Drpitor1a tissue levels were higher in female versus male RVs. In MCT-PAH females, Drpitor1a regressed PA obstruction, lowered pulmonary vascular resistance, and improved RV function, without hematologic, renal, or hepatic toxicity. Conclusions: Drpitor1a inhibits Drp1 GTPase, reduces mitochondrial fission, and inhibits cell proliferation in PAH hPASMC. Drpitor1a caused no toxicity in MCT-PAH and had no significant effect on normal rats or hPASMCs. Drpitor1a is a potential PAH therapeutic which displays an interesting therapeutic sexual dimorphism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».