Simulation‐based effect size analysis in the absence of drug effects to inform the design of clinical trials in Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Randomized clinical trials of Alzheimer’s‐modifying drugs typically report a clinical effect as the final observation difference in means for a cognitive endpoint between treated and placebo groups. However, randomization of subjects naturally following different cognitive decline trajectories could produce a between‐group endpoint difference even when a drug has no disease‐modifying effect. Recent work used data from ADNI subjects matching trial inclusion criteria to simulate patient trajectories [Jutten et al. (2021). https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012022 ]. We build on such simulations by incorporating a trial’s specific design parameters, including multiple visits, visit time windowing, dropout rate, and measurement noise using jittering. We estimate treatment‐independent group differences in a cognitive endpoint’s rate of change in simulations of the Phase 3 aducanumab and lecanemab trials. Method 563 ADNI subjects matched inclusion criteria for the identically designed Phase 3 aducanumab trials EMERGE and ENGAGE [clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02484547]. We fitted a continuous time linear mixed effect model tracking CDSRB change from baseline (CDRSBΔbl). ADNI subjects’ baseline data were resampled and jittered, generating data for 1,070 synthetic subjects total while preserving the real trials’ baseline Alzheimer’s stage distribution. Subjects were randomized 1:1 to “treated” and “placebo” groups, but without any treatment effect. We simulated 4 visits, ∼26 weeks apart, with 30% dropout. Our sample size and visit scheme matches the real trials’ Statistical Analysis Plans. We generated 10,000 simulated trials, each a unique randomization of subject trajectories. The “treated” vs. “placebo” CDRSBΔbl linear slope difference was extracted from each simulation. We repeated this procedure for the demographics and design of lecanemab’s Phase 3 trial Clarity AD [clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03887455]. Result Histograms of simulated slope differences differ between the trial designs (see Figures). Averages are zero because there is no simulated treatment effect. Each successful trial’s real‐world difference (EMERGE high dose: –22%, Clarity AD: –27%) corresponds to a statistically significant reduction in cognitive decline rate for treated subjects vs. placebo. Conclusion Our results suggest low false positive probabilities for the successful trials. Cohort composition, sampling, and other trial characteristics might influence treatment‐independent group difference in cognitive decline rate. With our method, future trials could target treatment effects outside the target population’s false positive range.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,094 | 0,464 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; les deux têtes enseignantes s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».