Rational design of a vaccine for Alzheimer’s disease using a computationally‐derived conformational epitope to selectively target toxic amyloid‐beta oligomers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Amyloid‐beta (Aß) vaccines have the potential to protect against disease but also carry the risk of eliciting proinflammatory T cell responses causing meningoencephalitis, and plaque‐reactive antibodies that can increase the risk of brain edema (ARIA‐E). To circumvent these issues and induce an antibody response that selectively targets soluble toxic Aß oligomers (AßO), without inducing potentially detrimental B or T cell responses against plaque or normal Aß, we used our Collective Coordinates computational platform to design a vaccine consisting of a conformational epitope of AßO, coupled to keyhole limpet hemocyanin (KLH) as a carrier protein to provide T cell help. Method Mice received 3 immunizations, 4 weeks apart, with vaccine conjugate in alum or QS‐21 as adjuvants. Serum titers of total IgG, IgG1 and IgG2a antibodies to the peptide epitope were measured by ELISA. The selectivity of serum antibodies for toxic AßO versus monomers was evaluated by surface plasmon resonance, and plaque reactivity was assessed by immunohistochemistry on AD brain sections. T helper type 1 (Th1) and type 2 (Th2) responses to the peptide and to KLH were evaluated by ELISPOT analysis of splenic lymphocytes. Result A robust antibody response against the conformational AßO epitope was observed with both adjuvants and remained undiminished out to 6 months after the last immunization. Alum gave rise to a predominantly IgG1 response while QS‐21 produced a more comparable IgG1/IgG2a response. The serum antibodies showed the desired binding profile and reacted with AßO only, not Aß monomers or plaque. ELISPOT analysis showed a lack of Th1 (interferon‐gamma) or Th2 (IL‐5) cytokine production in response to stimulation with the AßO epitope thereby indicating that the peptide only contains a B cell epitope. T cell help was provided by the carrier and, as expected, stimulation with KLH induced Th cytokine production. Conclusion A vaccine consisting of an AßO‐restricted conformational B cell epitope conjugated to KLH produced a strong Aß antibody response with no measurable pro‐inflammatory T cell response against Aß. In addition, the oligomer selectivity of the antibodies focused the response on pathogenic AßO, potentially reducing the risk of ARIA‐E associated with binding to plaque and vascular deposits of Aß.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».