Relationships between polymorphisms in keratin genes and Alzheimer’s disease phenotypes.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Keratins are genetically polymorphic and are the largest subset of intermediate filaments. Keratins are also implicated in signaling pathways, inflammation, and disease states. Keratin 9 (KRT9) protein has been identified to have high diagnostic accuracy for Alzheimer’s disease (AD) (PMID:22045497); it was detected in cerebrospinal fluid (CSF) of AD patients but not healthy controls (PMID:24959311). Plasma keratin 9 concentrations also positively correlated with AD‐associated proteins (e.g., apolipoprotein E and tau) in AD patients (PMID:26973255). Post‐translational modification of keratin 83 (KRT83) protein has been associated with serum asymmetric dimethylarginine levels (PMID:34181092), a vascular risk factor implicated in AD. However, our understanding of the role of genetic variation in AD risk is incomplete. Here, we investigate associations between single nucleotide polymorphisms (SNPs) in KRT9, KRT83, and KRT2 (Keratin 2, couples with keratin 9) and AD biomarker phenotypes. Method Individuals with mild cognitive impairment (MCI) or AD, and clinically normal controls were selected among ADNI participants. Participants underwent genome‐wide genotyping. Keratin gene variants were identified from the genome‐wide data using dbSNP variant IDs and genotypes were coded additively. Linkage‐disequilibrium‐based clumping on minor allele frequency (MAF) was applied to prioritize more common SNPs. CSF‐Aβ42, ‐tau, and phosphorylated‐tau (p‐tau) levels were quantified via Roche Elecsys immunoassays. Brain‐Aβ deposition was evaluated via normalized PET‐18F‐AV‐45 cortical summary measures (SUVR). White matter hyperintensities (WMH) were obtained from MRI 3D‐T1 and FLAIR sequences via an automated atlas‐based segmentation pipeline. Linear regression models controlling for age, sex, Mini‐Mental State Exam, APOE‐ε4 status, and head size were used to assess association and interaction effects between SNPs and the AD phenotypes in R. Result Among included participants (n = 907, 73±7.2 years, 44% female), SNPs in KRT2 (e.g. 3’UTR‐variant rs117041267‐G/A; MAF = 1.4%) and KRT83 (e.g. upstream‐variant KRT83‐rs17119838‐C/T; MAF = 15.6%) were associated with higher CSF‐Aβ42 concentrations (F(2,905) = 4.26,p = 0.014; and F(2,905) = 6.61,p = 0.0014, respectively). Upstream‐variant KRT83‐rs182354391‐C/G (MAF = 1%) showed an association with lower CSF‐tau (F(1,904) = 5.44,p = 0.020). Multiple KRT9 and KRT2 SNPs also showed association with WMH, while KRT2 and KRT83 intron variants showed associations with PET‐Aβ. Conclusion These candidate gene analyses suggest involvement of multiple keratin family genes in AD, as indicated by differences in amyloid and tau biomarkers, and white matter disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».