Synaptic proteasome is inhibited in Alzheimer’s disease models and is associated with memory impairment in mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The proteasome plays key roles in neuronal function by regulating protein turnover, quality control, and elimination of oxidized and misfolded proteins. Recent evidence indicates that proteasome activity is required for synaptic plasticity and memory, and may be altered in Alzheimer’s disease (AD). Method Here, we investigate proteasome function and localization at synapses in AD post‐mortem brain tissue and in experimental models of AD by using western blotting, immunocytochemistry and proteasome activity assay. We also evaluated core AD‐related features upon proteasome inhibition by using DCFDA measurement, phaloidin staining, SUnSET and mice memory tasks. Result We found a marked increase in ubiquitinylated proteins in post‐mortem AD hippocampi compared to controls. Using human ex vivo adult cortical tissue, primary neuronal cultures, isolated synaptosomes and in vivo experiments in mice, we show that amyloid‐b oligomers (AbOs) inhibit synaptic proteasome activity and trigger a reduction in synaptic proteasome content. We further show proteasome inhibition specifically in hippocampal synaptic fractions derived from APPswePS1DE9 mice. Treatment with the proteasome inhibitor, lactacystin, induces reactive oxygen species formation and loss of dendritic spines in hippocampal neurons, inhibits hippocampal mRNA translation, and causes memory impairment in mice. Conclusion These findings demonstrate that synaptic proteasome activity is inhibited in post‐mortem AD brain tissue and in experimental models of AD. Results further show that proteasome inhibition is associated with spine loss and memory impairment in mice, suggesting that proteasome inhibition may contribute to synaptic and memory deficits in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».