The Molecular Basis of Human ALKBH3 Mediated RNA <i>N</i><sup><i>1</i></sup>‐methyladenosine (m<sup>1</sup>A) Demethylation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract N 1 ‐methyladenosine (m 1 A) is a prevalent post‐transcriptional RNA modification, and the distribution and dynamics of the modification play key epitranscriptomic roles in cell development. At present, the human AlkB Fe(II)/α‐ketoglutarate‐dependent dioxygenase family member ALKBH3 is the only known mRNA m 1 A demethylase, but its catalytic mechanism remains unclear. Here, we present the structures of ALKBH3‐oligo crosslinked complexes obtained with the assistance of a synthetic antibody crystallization chaperone. Structural and biochemical results showed that ALKBH3 utilized two β‐hairpins (β4‐loop‐β5 and β′‐loop‐β′′) and the α2 helix to facilitate single‐stranded substrate binding. Moreover, a bubble‐like region around Asp194 and a key residue inside the active pocket (Thr133) enabled specific recognition and demethylation of m 1 A‐ and 3‐methylcytidine (m 3 C)‐modified substrates. Mutation of Thr133 to the corresponding residue in the AlkB Fe(II)/α‐ketoglutarate‐dependent dioxygenase family members FTO or ALKBH5 converted ALKBH3 substrate selectivity from m 1 A to N 6 ‐methyladenosine (m 6 A), as did Asp194 deletion. Our findings provide a molecular basis for understanding the mechanisms of substrate recognition and m 1 A demethylation by ALKBH3. This study is expected to aid structure‐guided design of chemical probes for further functional studies and therapeutic applications.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».