Casein Kinase 1 Phosphomimetic Mutations Negatively Impact Connexin-43 Gap Junctions in Human Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes
Notice bibliographique
Résumé
The transplantation of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hPSC-CMs) has shown promise in preclinical models of myocardial infarction, but graft myocardium exhibits incomplete host-graft electromechanical integration and a propensity for pro-arrhythmic behavior. Perhaps contributing to this situation, hPSC-CM grafts show low expression of connexin 43 (Cx43), the major gap junction (GJ) protein, in ventricular myocardia. We hypothesized that Cx43 expression and function could be rescued by engineering Cx43 in hPSC-CMs with a series of phosphatase-resistant mutations at three casein kinase 1 phosphorylation sites (Cx43-S3E) that have been previously reported to stabilize Cx43 GJs and reduce arrhythmias in transgenic mice. However, contrary to our predictions, transgenic Cx43-S3E hPSC-CMs exhibited reduced Cx43 expression relative to wild-type cells, both at baseline and following ischemic challenge. Cx43-S3E hPSC-CMs showed correspondingly slower conduction velocities, increased automaticity, and differential expression of other connexin isoforms and various genes involved in cardiac excitation-contraction coupling. Cx43-S3E hPSC-CMs also had phosphorylation marks associated with Cx43 GJ internalization, a finding that may account for their impaired GJ localization. Taken collectively, our data indicate that the Cx43-S3E mutation behaves differently in hPSC-CMs than in adult mouse ventricular myocytes and that multiple biological factors likely need to be addressed synchronously to ensure proper Cx43 expression, localization, and function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».