O0105 CROHN’S DISEASE AS AN INNATE IMMUNE DEFECT —THE CRITICAL ROLE OF CARD15 IN INTESTINAL ANTIBACTERIAL DEFENSE
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Recently, with the discovery of different mutations in the CARD15 gene in a subgroup of patients with ileal Crohn’s disease, a first clue to the understanding of the molecular mechanisms of this disorder was found. CARD15 is an intracel-lular protein functioning as a bacterial sensor via its leucine rich repeat recognizing bacterial muramyl-dipeptide, the minimal signature found in peptidoglycan of gram−/+ or /− bacteria. Methods: Intestinal epithelial cells (HIEC, Caco-2, HT-29) were stimulated by various pro-inflammatory cytokines and the induction of CARD4/CARD15 was monitored by semi-quantiative and quantitative real-time PCR. The functionality of CARD15 was tested by intracellular micro-injection of MDP or MDP-fugene-transfection by means of the activation of NFkB (EMSA, immunofluorescence). WT-CARD15 and mutated CARD15 (3020InsC) were transfected (electroporation method) into HIEC and Caco-2 cells and the response to MDP activation was measured using an NFkB reporter assay. The generation of a pro-inflammatory and anti-bacterial response to MDP-stimulation was compared between WT and mutant transfected enterocytes using a real time PCR approach. Results: Normal, non-transformed intestinal epithelial cells clearly expressed CARD4, but no CARD15 signal was observed. However, pro-inflammatory stimuli induced a high degree of CARD15 expression in an NFkB dependent (TNF) or –independent (IFN) manner. Cytokine-induced CARD15 in enterocytes was functional, since after stimulation with MDP a marked activation of NFkB pathway was observed, as demonstrated by the nuclear translocation of the p65 subunit and by EMSA. Cells not expressing CARD15 were unresponsive to MDP. Using an NFkB reporter assay, we observed that enterocytes transfected with a mutant form of CARD15 failed to activate NFkB. Whereas WT transfectants generated a marked pro-inflammatory response with enhanced anti-bacterial defence activation in response to MDP, mutants were not able to generate either a pro-inflammatory or anti-bacterial (defensin) response. Conclusion: There is clear experimental evidence that in CD patients with a CARD15 mutation, the inducible innate immune system on the intestinal epithelial cell level is defective. In the present study, we observed that in response to bacterial products, normal enterocytes generate a pro-inflammatory and an extremely potent immediate anti-bacterial response. This antibacterial ability is clearly impaired in CD patients rendering them more susceptible to elicit an inappropriate inflammatory reaction to various bacterial stimuli.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».