Clinical utility of serial circulating tumor DNA (ctDNA) to identify acquired resistance to anti-EGFR antibodies in metastatic colorectal cancer (mCRC).
Notice bibliographique
Résumé
158 Background: Real-world evidence informing on the value of incorporating serial ctDNA into clinical practice is lacking. We aimed to explore the utility of serial ctDNA for identifying mechanisms of resistance and new targets for patients (pts) receiving anti-EGFR therapy for mCRC. Methods: We retrospectively reviewed 2801 pts with mCRC who had ≥1 alteration detected on a Guardant360 assay (Guardant Health) and subsequently had serial ctDNA assessments with known intervening therapies. We compared detection of new MAPK pathway alterations ( RAS/EGFR/BRAFV600 SNV or indel, MET or ERBB2 amplification) among patients who initially lacked these alterations by whether patients received anti-EGFR antibody alone (panitumumab or cetuximab), in combination with chemotherapy, or if they had never received an anti-EGFR antibody between ctDNA assays. Patients with a subsequent ctDNA assay after therapy initiation were included for analysis of acquired alterations. Results: Of 2801 pts, 1308 (47%) harbored ≥1 MAPK alteration in their first ctDNA timepoint and were excluded from analysis. Of the remaining 1493 without a MAPK alteration prior to therapy, 588 (39.4%) had a MAPK alteration detected in a subsequent ctDNA timepoint. Among 447 of 1493 pts (31.8%) with subsequent exposure to anti-EGFR antibodies, acquisition of a MAPK alteration occurred in 229/447 (51.2%). This was more common (OR 2.01. 95% CI 1.61-2.51, P<0.0001) than in patients without exposure to anti-EGFR antibodies (359/1046 [34.3%]). Acquired MAPK alterations were more common among those receiving single agent antibodies (42/66, 63.6%) than anti-EGFR plus chemotherapy (187/381, 49.1%) (OR 1.82, 95% CI 1.05-3.08, P=0.030). Patients with anti-EGFR antibody exposure were found to have higher blood TMB scores in the first assay after treatment compared to patients treated with chemotherapy alone (11.5 vs. 8.8 mut/MB, respectively; P=0.001), with no significant blood TMB difference between those receiving single agent anti-EGFR versus anti-EGFR plus chemotherapy (median 12.4 vs. 11.5 mut/MB; P=0.52). Patients who acquired MAPK alterations after anti-EGFR therapy had higher blood TMB scores compared to patients who did not acquire MAPK alterations (median 14.3 vs 8.6 mut/MB, respectively; p<0.0001). Conclusions: In this large cohort of pts with mCRC and treatment information, we demonstrate serial ctDNA identified a large proportion of patients acquiring resistance alterations that may impact response to future therapies. These results suggest serial ctDNA analysis may provide additional molecular insights for patients receiving anti-EGFR therapy and inform future anti-EGFR rechallenge strategies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».