P097 Spatially resolved insights into fistulating Crohn's disease pathogenesis: Unveiling molecular heterogeneity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Crohn's disease (CD) frequently results in fistula development in approximately 40% of patients due to sustained, transmural inflammation within the bowel wall. Despite advanced treatments, recurrence of fistulae affects one third of patients. Understanding its pathogenesis is crucial for targeted treatments, yet remains poorly defined. This study employs spatial transcriptomic and single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) technologies to characterise human fistulating CD tissue pathology. Methods Unbiased FFPE spatial transcriptomics (10x Visium) were applied to surgically resected, full-thickness (FT) tissue from 20 CD-associated fistulae cases and 15 controls. Subsequently, selected cases underwent further analysis using custom 500-plex MERFISH subcellular resolution spatial transcriptomics (Vizgen MERSCOPE). Additionally, a reference single-cell cohort encompassing patients with fistulating, stricturing, and inflammatory CD phenotypes, along with healthy controls, was generated. Optimisation of scRNA-seq for resected FT ileal tissue enabled the isolation and profiling of epithelial, immune, and stromal populations (10x Chromium). Computational analysis facilitated the spatial localisation of single-cell clusters enriched in fistula CD tissue, identifying key parameters linked to fistula development. Results The scRNA-seq data revealed diverse CD-specific cellular states adopted by intestinal fibroblasts, with IL11+ fibroblasts prominently expressing CD82, COL7A1, MMP1, CHI3L1, suggestive of pro-fibrotic signalling and regenerative morphogen pathways. This coincided with the expansion of a CD-specific subpopulation of pericytes (CCL19/CCL21) involved in leucocyte migration. Spatial profiling of CD fistula tracts by Visium and MERSCOPE unveiled an enrichment of key epithelial developmental transcription factors (e.g., GRHL3) and localised the pro-fibrotic signature displaying increased IL11 and MMP expression, along with perturbed WNT signalling within the fistula stroma. Active proliferation (HOPX, MKI67) was observed at the base of fistula tracts and within the stroma. Transcriptomic characterisation depicted a gradual loss in stem cell signature (LGR5, ASCL2, SMOC2) and supporting telocytes (POSTN) toward the leading edge of the fistula, signifying abnormal epithelium loss. Conclusion This pioneering study integrates multi-modal spatial transcriptomics and single-cell profiling to unveil the intricate cellular and molecular landscape in FT, fistulating CD pathology. Spatial analyses elucidate specific mechanisms involved in epithelial loss, stromal remodelling, and perturbed WNT signalling pathways within fistulating tissue, outlining a course of disrupted regenerative processes in fistulating CD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».