Senolytic treatment depletes microglia and decreases severity of experimental autoimmune encephalomyelitis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The role of senescence in disease contexts is complex, however there is considerable evidence that depletion of senescent cells improves outcomes in a variety of contexts particularly related to aging, cognition, and neurodegeneration. Here, the effect of a bioinformatically-rationalized senolytic was tested in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mouse model of multiple sclerosis (MS). Single-cell analysis from brain tissue isolated from mice subjected to EAE identified microglia with a strong senescence signature including the presence of BCL2-family member transcripts. Cells expressing Bcl2l1 had higher expression of pro-inflammatory and senescence genes than their negative counterparts in EAE, suggesting they may exacerbate inflammation. Notably, in human single-nucleus sequencing from MS, BCL2L1 positive microglia were strongly enriched in lesions with active inflammatory pathology, and likewise demonstrated increased expression of immune related genes suggesting they may contribute to the active lesion pathology and tissue damage in chronic active lesions. Employing a small molecule BCL2 inhibitor, Navitoclax (ABT-263), significantly reduced the presence of microglia in the EAE spinal cord, suggesting that these cells can be targeted by senolytic treatment. ABT-263 treatment had a profound effect on EAE mice, decreasing motor symptom severity, improving visual acuity, promoting neuronal survival, and decreasing white matter inflammation. Together, these results provide evidence to support the idea that senescent glia may exacerbate inflammation resulting in negative outcomes in neuroinflammatory disease and that removing them may ameliorate disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».