Repolarisation-relaxation dyscoupling and TRPA1 activation permit systolic mechano-arrhythmogenesis
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background The heart’s mechanical state feeds back to its electrical activity, potentially contributing to arrhythmias (mechano-arrhythmogenesis, MAR). MAR has been mechanistically explained during electrical diastole, when cardiomyocytes are at their resting membrane potential. Conversely, during electrical systole, cardiomyocytes appear to be protected from MAR, even as membrane potential and cytosolic calcium concentration ([Ca 2+ ] i ) are simultaneously restored to resting levels during repolarisation (repolarisation-relaxation coupling, RRC). Yet, systolic MAR has been reported in ischaemic myocardium, with unclear underlying mechanisms. Methods Rabbit left ventricular cardiomyocytes were electrically paced and exposed to a simulated ischaemia solution (including hyperkalaemia, acidosis, and block of oxidative phosphorylation) or pinacidil (to simulate ischaemia-induced opening of ATP-sensitive potassium [K ATP ] channels), with or without glibenclamide (to block K ATP channels). RRC was assessed by simultaneous measurement of membrane voltage and [Ca 2+ ] i dynamics with fluorescence imaging. Acute stretch at increasing magnitudes was applied using carbon fibres, with stretch timed to diastole or late systole. Stretch mechanics and the incidence of MAR was assessed by video-based measurement of sarcomere length. Mechanisms contributing to MAR were assessed by buffering [Ca 2+ ] i (BAPTA-AM), stabilising ryanodine receptors (dantrolene), non-specifically blocking mechano-sensitive channels (streptomycin), activating (AITC) or blocking (HC-030031) transient receptor potential kinase ankyrin 1 channels (TRPA1), or chelating (NAC) or blocking production of (DPI) reactive oxygen species (ROS). Results It was reconfirmed that MAR during physiological RRC is rare, while ischaemia- or pharmacologically-induced RRC dyscoupling generates a vulnerable period for systolic MAR. This systolic MAR depends on TRPA1, [Ca 2+ ] i , and ROS, which contribute to stretch-induced excitation and arrhythmia sustenance. An increase in systolic MAR can be prevented by mitigating RRC dyscoupling with K ATP channel block, or by blocking TRPA1, buffering [Ca 2+ ] i , or reducing ROS. Conclusion RRC dyscoupling may be arrhythmogenic in ischaemia and other pathologies associated with systolic MAR, and TRPA1 may be a novel anti-arrhythmic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».