<i>DVL1</i> variants and C-terminal deletions have differential effects on craniofacial development and WNT signaling
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Robinow Syndrome (RS) is a rare disease characterized by craniofacial malformations and limb shortening linked with mutations in seven WNT pathway genes. Our objective was to investigate the functional effects of frameshift mutations the intracellular adaptor protein, Dishevelled ( DVL1 ; c.1519 Δ T , p.Trp507Glyfs*142) on chicken craniofacial development. Misexpression of wt (wt) or mutant h DVL1 variants in vivo caused upper beak shortening (wt DVL1 n=8/14; DVL1 1519 Δ T 12/13). At early stages of development, the DVL1 1519 Δ T inhibited frontonasal mass narrowing, chondrogenesis, and proliferation. To test whether the phenotypes were caused due to the abnormal C-terminal peptide in DVL1 1519 Δ T , we designed two additional constructs. The DVL1 1519* (DVL1 507* ) retains first 30 amino acids of the C-terminus while DVL1 1431* (DVL1 477* ) removes the entire C-terminus. DVL1 1519* injected embryos had normal beaks while DVL1 1431* caused high mortality and the phenotypes were like the DVL1 1519 Δ T . In frontonasal micromass cultures, both DVL1 1519 Δ T and DVL1 1431* inhibited skeletogenesis while the DVL1 1519* resembled wt DVL1 and GFP cultures. In luciferase assays DVL1 1519 Δ T , DVL1 1519* and DVL1 1431* weakly activated the WNT canonical and non-canonical JNK-PCP pathways compared to wt DVL1 . Furthermore, we observed that variant DVL1 507*fs is stalled in the nucleus similar to hDVL1 477* , possibly due to the abnormal C-terminus interfering with the nuclear export sequence. wtDVL1 and DVL1 507* were distributed in nucleus and the cytoplasm. Our RS- DVL1 1519ΔT avian model recapitulates the broad face and jaw hypoplasia and demonstrates defects in both branches of WNT signaling. This is the first study to clarify the role of abnormal C-terminus in ADRS and to recognize the importance of an uncharacterized C-terminal sequence. Summary Statement Functional and biochemical studies on chicken embryos with the Robinow syndrome (RS) DVL1 variant demonstrate defects in skeletogenesis and both branches of WNT signaling. This is the first study to establish a link between the RS facial defects and the mutated C-terminal sequence. We identified first 30 amino acids of the DVL1 C-terminus are sufficient for normal development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».