G protein-coupled receptor (GPCR) gene variants and human genetic disease
Notice bibliographique
Résumé
Genetic variations in the genes encoding G protein-coupled receptors (GPCRs) can disrupt receptor structure and function, which can result in human genetic diseases.Disease-causing mutations have been reported in at least 55 GPCRs for more than 66 monogenic diseases in humans.The spectrum of pathogenic and likely pathogenic variants includes loss of function variants that decrease receptor signaling on one extreme and gain of function that may result in biased signaling or constitutive activity, originally modeled on prototypical rhodopsin GPCR variants identified in retinitis pigmentosa, on the other.GPCR variants disrupt ligand binding, G protein coupling, accessory protein function, receptor desensitization and receptor recycling.Next generation sequencing has made it possible to identify variants of uncertain significance (VUS).We discuss variants in receptors known to result in disease and in silico strategies for disambiguation of VUS such as sorting intolerant from tolerant and polymorphism phenotyping.Modeling of variants has contributed to drug development and precision medicine, including drugs that target the melanocortin receptor in obesity and interventions that reverse loss of gonadotropin-releasing hormone receptor from the cell surface in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism.Activating and inactivating variants of the calcium sensing receptor (CaSR) gene that are pathogenic in familial hypocalciuric hypercalcemia and autosomal dominant hypocalcemia have enabled the development of calcimimetics and calcilytics.Next generation sequencing has continued to identify variants in GPCR genes, including orphan receptors, that contribute to human phenotypes and may have therapeutic potential.Variants of the CaSR gene, some encoding an arginine-rich region that promotes receptor phosphorylation and intracellular retention, have been linked to an idiopathic epilepsy syndrome.Agnostic strategies have identified variants of the pyroglutamylated RF amide peptide receptor gene in intellectual disability and G protein-coupled receptor 39 identified in psoriatic arthropathy.Coding variants of the G protein-coupled receptor L1 (GPR37L1) orphan receptor gene have been identified in a rare familial progressive myoclonus epilepsy.The study of the role of GPCR variants in monogenic, Mendelian phenotypes has provided the basis of modeling the significance of more common variants of pharmacogenetic significance.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».