Identification of plasma proteomic markers underlying polygenic risk of type 2 diabetes and related comorbidities
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction Type 2 diabetes (T2D) is a heterogeneous disorder for which disease-causing pathways are incompletely understood. Here, we mapped genetic risk for T2D and its comorbidities to proteins, mechanistic pathways and clinical outcomes using proteogenomic data from a population-scale biobank and two randomized controlled trials. Methods We tested polygenic scores (PGS) for T2D and its cardiometabolic comorbidities, plus five partitioned T2D PGS (beta cell, lipodystrophy, liver lipid, obesity, and liver lipid), for association with 2,922 circulating proteins in 54,306 multi-ancestry participants (of which 42,452 were unrelated and without prevalent cardiometabolic disease) from the UK Biobank (UKB). Then, we tested the PGS-associated proteins for association with incident cardiometabolic complications in two cardiovascular outcome trials among T2D patients with proteogenomic data: EXSCEL (N=2,823) and DECLARE-TIMI 58 (N=915). We assessed causality using two-sample Mendelian randomization and mediation. Results We identified 839 unique proteins significantly associated with any T2D PGS and 1,005 proteins that were associated with at least one cardiometabolic PGS. Some PGS-associated proteins such as TFF3, EFEMP1, and MMP12 were in turn associated with renal and cardiovascular trial outcomes. PGS association patterns revealed shared pathways, e.g., complement cascade, cholesterol metabolism, IGF signaling. The proteins underlying these pathways, such as LPA, C1S, and IGFBP2, were consistently associated with clinical trial outcomes or identified via causal inference. Conclusions This proteogenomic study revealed proteins and mechanistic pathways underlying T2D and related comorbidities, advancing our understanding of T2D pathobiology and identifying putative biomarkers. All our results are available in an online data portal ( https://public.cgr.astrazeneca.com/t2d-pgs/v1/ ).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».