Gene editing of <i>CD3 epsilon</i> gene to redirect regulatory T cells for adoptive T cell transfer
Notice bibliographique
Résumé
I. Abstract Adoptive transfer of regulatory T cells (Tregs) is a promising strategy to combat immunopathologies in transplantation and autoimmune diseases. Antigen-specific Tregs are more effective in modulating undesired immune reactions, but their low frequency in peripheral blood poses challenges for manufacturing and their clinical application. Chimeric antigen receptors (CARs) have been used to redirect the specificity of Tregs, employing retroviral vectors. However, retroviral gene transfer is costly, time consuming, and raises safety issues. Here, we explored non-viral gene editing to redirect Tregs with CARs, using HLA-A2-specific constructs for proof-of-concept studies in transplantation models. We introduce a virus-free CRISPR-Cas12a approach to integrate an antigen-binding domain into the CD3 epsilon ( CD3ε ) gene, generating Tregs expressing a T cell receptor fusion construct (TruC). These CD3ε -TruC Tregs exhibit potent antigen-dependent activation while maintaining responsiveness to TCR/CD3 stimulation. This enables preferential enrichment of TruC-redirected Tregs via repetitive CD3/CD28-stimulation in a GMP-compatible expansion system. Non-viral gene edited CD3ε -TruC Tregs retained their phenotypic, epigenetic, and functional identity. In a humanized mouse model, HLA-A2-specific CD3ε -TruC Tregs demonstrate superior protection of allogeneic HLA-A2 + skin grafts from rejection compared to polyclonal Tregs. This approach provides a pathway for developing clinical-grade CD3ε -TruC-based Treg cell products for transplantation immunotherapy and other immunopathologies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».