Abstract 6716: DLL3 TriTCE Co-Stim: A next generation trispecific T cell engager with integrated CD28 costimulation for the treatment of DLL3-expressing cancers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Small cell lung cancer (SCLC) is an aggressive neuroendocrine cancer with a poor prognosis and high unmet medical need. Current standards of care, including chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy, are associated with limited duration of response. Furthermore, SCLC is characterized by an immunosuppressive microenvironment and poor T cell infiltration which present additional treatment challenges. Delta-like ligand 3 (DLL3) is an inhibitory Notch ligand that is aberrantly overexpressed in SCLC and other neuroendocrine tumors, but minimally expressed in normal tissues, and is a new therapeutic target. Bispecific T cell engagers (TCE) targeting DLL3 have entered the clinic and demonstrated promising anti-tumor activity in SCLC patients; however, we believe there is room to improve on the rate and depth of response. To address treatment challenges and enhance the durability and sustainability of T cell activation, we have engineered a trispecific co-stimulatory T cell engager (TriTCE Co-stim) molecule that optimally engages CD3 and CD28 and redirects and enhances cytotoxic T cell responses to DLL3-expressing tumor cells while maintaining a desired safety profile. A panel of DLL3xCD3xCD28 trispecific antibodies (Abs) was engineered with a conventional anti-CD28 agonist paratope in a variety of Ab formats, geometries, paratope affinities and specificities. Geometry and design features of the tri-specific Abs were informed by prior TriTCE Co-stim molecule optimization1. AzymetricTM and EFECTTM platforms were used to facilitate heterodimeric multi-chain antibody assembly with silenced Fc gamma function. Lead TriTCE Co-stim Abs were selected for enhanced DLL3-dependent antitumor cytotoxic activity and increased T cell function including T cell activation, proliferation and cytokine production, compared to competitor bispecific TCEs. DLL3-independent activity and cytokine release were assessed with human PBMCs in solid and solution phase assays to evaluate the potential for cytokine release induction. In summary, we have identified multiple TriTCE Co-Stim Ab formats with improved DLL3-dependent cytotoxicity and T cell activation over competitor bispecific TCEs across multiple DLL3-expressing tumors. By screening various Ab formats, geometries and paratope affinities, we have selected lead DLL3 TriTCE Co-stim Abs displaying target-dependent activation of T cells with potent anti-tumor activity which may translate to improved and more durable antitumor responses in the treatment DLL3-expressing cancers. Citation Format: Peter Repenning, Desmond Lau, Diana C. Hernaez, Alec Robinson, Diego P. Escanda, Mariana Rocha, Begonia S. Moreno, John Zhang, Polly Shao, Nichole Escalante, Lisa Newhook, Purva Bhojane, Chayne L. Piscitelli, Paul A. Moore, Thomas Spreter Von Kreudenstein, Nina E. Weisser. DLL3 TriTCE Co-Stim: A next generation trispecific T cell engager with integrated CD28 costimulation for the treatment of DLL3-expressing cancers [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 6716.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».