Abstract 2085: Targeting the translation initiation complex component eIF4G1 in melanoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The translation initiation factor 4F (eIF4F) complex assembly is a rate-limiting step in mRNA translation. eIF4F subunits including eIF4A, eIF4E, and eIF4G, are often upregulated in cancer and neurodegeneration diseases. Elevated eIF4F level/activity has been correlated with poor prognosis and drug resistance. Leveraging our findings with the small molecule SBI-756, which interacts with eIF4G1 and impairs eIF4F complex assembly, we set to map domains that are required for SBI-756 activity. A CRISPR screen using sgRNAs that target different sequences on eIF4G1 led to the identification of the MA3 domain, as a putative binding site for SBI-756. Deletion/mutation of the eIF4G1 MA3 domain attenuated melanoma cells and spheroids growth. Polysome profiling assays confirmed attenuated translation activity, which resembled those seen with SBI-756. In silico virtual screen identified 64 small molecules (out of >10 million) that interact with the MA3 domain. Of these, we have selected four that effectively attenuated melanoma growth in culture. Analogs developed for these four compounds were more potent in impairing the assembly of the eIF4F complex, inhibition of protein translation and the 2D and 3D growth of melanoma cells. RNA-sequencing analysis highlighted altered expression of genes implicated in apoptosis, UPR, cell cycle, and ROS pathways, leading us to test possible combination with pathways that may complement the above. Among those, autophagy inhibitors synergized with our lead compound, M19-6, resulting in efficient melanoma cell death, using notably lower concentrations of these inhibitors. Our findings identify the eIF4G1 MA3 domain as an important player in eIF4F assembly and a potential target for cancer therapy. Citation Format: Yongmei Feng, Mariia Radaeva, Hyungsoo Kim, Anagha Deshpande, Ani Deshpande, Predrag Jovanovic, Rabi Murad, Ivan Topisirovic, Steven Olson, Artem Cherkasov, Ze'ev Ronai. Targeting the translation initiation complex component eIF4G1 in melanoma [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 2085.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».