Abstract 1216: Pan-RAS inhibition by a tumor-targeted biotherapeutic
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Oncogenic RAS signaling drives tumor growth in about 30% of human malignancies. In recent years the first mutant-specific inhibitors of KRAS G12C (sotorasib and adagrasib) entered the clinic. While some durable responses were noted in KRAS-mutant non-small cell lung cancer, the clinical experience of KRAS G12C inhibitors is marked by rapid drug resistance, either intrinsic or acquired, causing re-activation of the MAPK pathway. Common resistance mechanisms include compensatory signaling through the related RAS isoforms NRAS and HRAS, as well as the selection of non-G12C KRAS mutations, among others. The bacterial peptidase RRSP potently cleaves all RAS mutants and isoforms in the conserved Switch I region. We have shown that receptor-mediated intracellular delivery of RRSP using an engineered protein delivery system (RASx) can inactivate all RAS signaling in a cell, causing apoptosis in RAS-addicted tumor cells in vitro and in vivo. Since systemic pan-RAS inhibition is not likely to be tolerated therapeutically, precise tumor targeting is a necessary feature of a true pan-RAS inhibitor. Here, we describe the unique ability of the RASx system to specify the cell surface receptor used by RRSP to enter cells, allowing exquisite targeting and killing of KRAS, NRAS and HRAS-driven tumor cells while sparing healthy tissues. We screened a panel of patient-derived tumor organoids (PDOs), to demonstrate broad tumor cell killing across pancreatic and colorectal cancer-derived PDOs. 97% of KRAS mutant organoids were sensitive to RASx, independent of the specific mutation. Intriguingly, 46% of wildtype RAS PDOs were sensitive to RASx, including organoids with activating mutations in EGFR. In contrast, PDOs with mutations downstream of RAS such as BRAF V600E were resistant to RASx. Indeed, RASx is effective not only against RAS-addicted tumors, but also wildtype RAS tumors driven by upstream receptor tyrosine kinases, potentially expanding the clinical utility of this platform. RASx is a first-in-class, tumor-targeted pan-RAS inhibitor that represents a unique entry into the growing armamentarium against oncogenic RAS. Citation Format: Greg L. Beilhartz, Huazhu Liang, Molly Udaskin, Christine Ng, Nikolina Radulovich, Roman A. Melnyk. Pan-RAS inhibition by a tumor-targeted biotherapeutic [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 1216.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».