Abstract 5063: Exploring the mutational landscape of <i>KRAS</i> and <i>NRAS</i> in tumors with non-V600 <i>BRAF</i> mutations
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: BRAF, a key modulator of the Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) pathway, is observed in 7% of all cancers. Therapeutic response to MAPK inhibition (MAPKi) often relies on molecular distinctions between members of varying classes: Class 1 (V600), Class 2 and 3 (non-V600) BRAF mutants. Preliminary data indicates that co-occurring RAS mutations in non-V600 BRAF mutant cancers are less responsive to MAPKi treatment. This emphasizes the need to investigate the characteristics of RAS co-mutations in non-V600 BRAF mutant tumors. Methods: Genomic data was obtained from a cohort of 183,292 patients provided by the AACR GENIE database (v14.1). Patient samples were clustered according to their BRAF mutation status and co-occurring K/NRAS mutations: WT BRAF (n=60,845) vs. non-V600 BRAF (n=1009). Samples were grouped based on cancer type: melanoma (n=3841), colorectal (n=15,434), and non-small cell lung cancer (n=14640) and were further categorized according to key biochemical features of RAS GTPase function and overall GTPase activity. Results: This dataset revealed a diverse array of allelic variants of K/NRAS between cancer types and their underlying BRAF mutation status (Table 1). Non-V600 BRAF mutant cancers showed an enrichment for KRAS mutations linked to amplified nucleotide exchange (37.9% vs. 13.4%; p<0.0001) and hydrolysis-impairing NRAS mutations (41.9% vs. 23%; p<0.0001), compared to WT BRAF cancers. Rare allelic variants including KRAS L19F, KRAS A146T, and NRAS G60E were seen in Class 2/3 BRAF mutants. Conclusion: This data suggests that non-V600 BRAF mutant tumors are characterized by a unique distribution of RAS mutations. More research into the difference in downstream effectors of RAS mutants overrepresented in non-V600 BRAF mutant tumors could provide important insights into how these tumors develop and resist targeted therapies. Table 1. Classification of KRAS and NRAS mutations in WT BRAF vs. non-V600 BRAF mutant tumors GTPase Function Cancer Type All cancers NSCLC Colorectal Melanoma BRAF mutation WT non-V600 p-value WT non-V600 p-value WT non-V600 p-value WT non-V600 p-value KRASmutation class Impaired hydrolysis n=20731 (79.8%) n=167 (51.9%) <0.0001 n=6068 (86.1%) n=60 (56.6%) <0.0001 n=4799 (68.2%) n=16 (29.1%) <0.0001 n=38 (48.1%) n=13 (50.0%) 0.4047 Nucleotide Exchange n=3475 (13.4%) n=122 (37.9%) n=530 (7.5%) n=36 (34.0%) n=1842 (26.2%) n=36 (65.5%) n=30 (38.0%) n=12 (46.2%) Hybrid n=1765 (6.8%) n=33 (10.2%) n=446 (6.3%) n=10 (9.4%) n=395 (5.6%) n=3 (5.5%) n=11 (13.9%) n=1 (3.8%) NRAS mutation class Impaired hydrolysis n = 974 (23.0%) n=78 (41.9%) <0.0001 n=29 (18.7%) n=9 (39.1%) 0.0196 n=188 (32.6%) n=17 (68.0%) <0.0001 n=86 (5.5%) n=22 (27.8%) <0.0001 Nucleotide Exchange n=459 (10.8%) n=22 (11.8%) n=5 (3.2%) n=2 (8.7%) n=48 (8.3%) n=4 (16.0%) n=93 (5.9%) n=10 (12.7%) Hybrid n=2811 (66.2%) n=86 (46.2%) n=121 (78.1%) n=12 (52.2%) n=341 (59.1%) n=4 (16.0%) n=1385 (88.6%) n=47 (59.5%) GTPase Activity BRAF mutation WT non-V600 p-value WT non-V600 p-value WT non-V600 p-value WT non-V600 p-value KRASmutation class Intermediate activity n=14408 (55.3%) n=142 (44.4%) 0.0001 n=5082 (72.3%) n=54 (50.5%) <0.0001 n=3540 (49.9%) n=17 (31.5%) 0.0089 n=46 (56.8%) n=13 (50.0%) 0.6516 High activity n=11630 (44.7%) n=178 (55.6%) n=1947 (27.7%) n=53 (49.5%) n=3552 (50.1%) n=37 (68.5%) n=35 (43.2%) n=13 (50.0%) NRAS mutation class Intermediate activity n=1364 (32.2%) n=101 (55.8%) <0.0001 n=36 (23.4%) n=12 (54.5%) 0.0041 n=239 (41.8%) n=20 (87.0%) <0.0001 n=190 (12.3%) n=34 (43.0%) <0.0001 High activity n=2868 (67.8%) n=80 (44.2%) n=118 (76.6%) n=10 (45.5%) n=333 (58.2%) n=3 (13.0%) n=1357 (87.7%) n=45 (57.0%) Citation Format: Chantel L. Mukonoweshuro, Emmanuelle Rousselle, April A. Rose. Exploring the mutational landscape of KRAS and NRAS in tumors with non-V600 BRAF mutations [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 5063.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».