Single-nucleus RNA velocity reveals critical synaptic and cell-cycle dysregulations in neuropathologically confirmed Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Typical differential single-nucleus gene expression (snRNA-seq) analyses in Alzheimer's disease (AD) provide fixed snapshots of cellular alterations, making the accurate detection of temporal cell changes challenging. To characterize the dynamic cellular and transcriptomic differences in AD neuropathology, we apply the novel concept of RNA velocity to the study of single-nucleus RNA from the cortex of 60 subjects with varied levels of AD pathology. RNA velocity captures the rate of change of gene expression by comparing intronic and exonic sequence counts. We performed differential analyses to find the significant genes driving both cell type-specific RNA velocity and expression differences in AD, extensively compared these two transcriptomic metrics, and clarified their associations with multiple neuropathologic traits. The results were cross-validated in an independent dataset. Comparison of AD pathology-associated RNA velocity with parallel gene expression differences reveals sets of genes and molecular pathways that underlie the dynamic and static regimes of cell type-specific dysregulations underlying the disease. Differential RNA velocity and its linked progressive neuropathology point to significant dysregulations in synaptic organization and cell development across cell types. Notably, most of the genes underlying this synaptic dysregulation showed increased RNA velocity in AD subjects compared to controls. Accelerated cell changes were also observed in the AD subjects, suggesting that the precocious depletion of precursor cell pools might be associated with neurodegeneration. Overall, this study uncovers active molecular drivers of the spatiotemporal alterations in AD and offers novel insights towards gene- and cell-centric therapeutic strategies accounting for dynamic cell perturbations and synaptic disruptions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».