Abstract CT063: Phase Ib trial of ATR inhibitor (ATRi) tuvusertib + ATM inhibitor (ATMi) lartesertib (M4076) in patients (pts) with advanced solid tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ataxia telangiectasia-mutated (ATM) and Rad3-related (ATR) protein kinases are critical in the DNA damage response. ATR and ATM genes have a synthetic lethal relationship in cancer and ATMi synergistically potentiates the efficacy of ATRi in vitro and in vivo. Here, we studied the combination potential of the highly potent, oral agents tuvusertib and lartesertib. The open-label, multicenter study DDRiver Solid Tumors 320 (NCT05396833) investigated safety, tolerability, PK and PD of tuvusertib + lartesertib in pts with advanced solid tumors refractory to standard therapy. PK samples were analyzed by a validated LC/MS method, and PD via γ-H2AX in ex vivo-stimulated CD45+ fraction by flow cytometry. As of 03.01.2024, 42 pts received ascending doses of tuvusertib + lartesertib. 5 pts experienced DLTs (Table 1). Frequent TEAEs (≥25 % of pts, any grade) were: anemia 62 %, nausea 45 %, fatigue and vomiting (43 % each). Grade ≥3 TEAEs occurred in 21 (50 %) pts; those in ≥3 pts were: anemia (n=9), decreased platelets (n=5), fatigue and decreased neutrophils (n=3 each). Preliminary steady-state PK showed rapid absorption: median Tmax of ~2-3 h (tuvusertib) and ~1-3.5 h (lartesertib); mean elimination half-life range of ~3.2-4.5 h (tuvusertib) and ~5.5-8.7 h (lartesertib); minimal accumulation. Exposure of the combination was consistent with respective monotherapies, indicating no clinically meaningful mutual drug-drug interactions. Preliminary PD showed complete or almost complete target inhibition 1-6 h after tuvusertib ≥130 mg and rebound above baseline after 24 h and target inhibition ~50 % across all time points at lartesertib ≥100 mg. 6 pts (2 ovarian, 2 uterine, 1 prostate cancer and 1 melanoma) had stable disease >16 weeks; 3 remain on treatment. Multiple tolerated combination doses were identified. Tuvusertib 180 mg QD + lartesertib 150 mg QD 2 w on/2 w off was selected for investigation in expansion cohorts in pts with prostate and endometrial cancer. Table 1. DLTs by ascending dose (DLT-evaluable patients) Dose (tuvusertib + lartesertib), mg N DLT DLT AE terms by cohort 2 w on/2 w off regimen 90 + 50 QD 3 No NA 130 + 50 QD 4 No NA 130 + 100 QD 3 No NA 180 + 100 QD 3 No NA 180 + 200 QD 4 Yes, in 2 pts One pt experienced febrile neutropenia Grade 3, neutrophil count decreased Grade 4, anemia Grade 3, platelet count decreased Grade 4, and candida infection Grade 2. The second pt had neutrophil count decreased Grade 4 180 + 150 QD 9 No NA 2 w on/1 w off regimen 180 + 150 QD 4 Yes, in 2 pts Both pts had platelet count decreased Grade 2 and Grade 3 180 + 100 QD 7 Yes, in 1 pt Neutrophil count decreased Grade 4 AE, adverse event; DLT, dose-limiting toxicities; N, DLT-evaluable patients; NA, not applicable; PD, pharmacodynamics; PCa, prostate cancer; PK, pharmacokinetics; pts, patients; QD, once daily, TEAE, treatment-emergent adverse event; w, week Citation Format: Lillian L. Siu, Elena Garralda Cabanas, Valentina Boni, Anthony W. Tolcher, Enrique Sanz Garcia, Jesús Fuentes-Antrás, Omar Saavedra, Deepthi S. Vagge, Giuseppe Locatelli, Burak Kürsad Günhan, Gregory Pennock, Jatinder Kaur Mukker, Ioannis Gounaris, Timothy A. Yap. Phase Ib trial of ATR inhibitor (ATRi) tuvusertib + ATM inhibitor (ATMi) lartesertib (M4076) in patients (pts) with advanced solid tumors [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(7_Suppl):Abstract nr CT063.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».