Single and multiple inhibitors of the biosynthesis of 5‐, 12‐, 15‐lipoxygenase products derived from cinnamyl‐3,4‐dihydroxy‐α‐cyanocinnamate: Synthesis and structure–activity relationship
Notice bibliographique
Résumé
The involvement of lipoxygenases in various pathologies, combined with the unavailability of safe and effective inhibitors of the biosynthesis of their products, is a source of inspiration for the development of new inhibitors. Based on a structural analysis of known inhibitors of lipoxygenase products biosynthesis, a comprehensive structure-activity study was carried out, which led to the discovery of several novel compounds (16a-c, 17a) demonstrating promising potency to inhibit the biosynthesis of products of 5-, 12- and 15-LO. Compounds 16b and 16c outperformed zileuton (1), the only FDA-approved 5-LO inhibitor, as well as known inhibitors such as caffeic acid phenethyl ester (CAPE (2)) and cinnamyl-3,4-dihydroxy-α-cyanocinnamate (CDC (4)). However, the introduction of a cyano group at the α-position of the carbonyl abolished the activity. Compounds 16a and 17a also inhibited the biosynthesis of 12- and 15-LO products. Compounds 16a, 17a far surpassed baicalein, a known 12-LO inhibitor, as inhibitors of 12-LO products biosynthesis. Compound 17a and CDC (4) showed equivalent inhibition of LO products, proposing that the double bond in the ester moiety is not necessary for the inhibitory activity. The introduction of the cyano group, as in compound 17a, at the α-position of the carbonyl in compound 16a significantly reduced the inhibitory activity against the biosynthesis of 15-LO products. In addition to the interactions with residues His372 and Phe421 also found with zileuton and CAPE, compounds 16a and 16c each interact with residue His367 as shown by molecular docking. This new interaction may explain their high affinity with the 5-LO active site.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».