Abstract 12040: JAK-STAT Signalling and the Atrial Fibrillation-Promoting Fibrotic Substrate: Pathogenic Role and Possible Therapeutic Target
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Left atrial (LA) fibrosis is an important feature of the atrial fibrillation (AF) substrate. The JAK-STAT system, activated by platelet derived growth factor (PDGF), contributes to cardiac remodeling but its role in AF is unknown. Here, we investigated the participation of the JAK-STAT system in LA fibrosis development. Methods: Heart failure (HF) was induced in dogs by ventricular tachypacing (VTP, 240 bpm) and in mice subjected to myocardial infarction (MI). Protein and mRNA expression were measured in freshly isolated LA fibroblasts (FBs) by Western blot and qPCR. Mice received S3I-201,a selective STAT3 inhibitor, or vehicle control (CTL) by osmotic minipump for 2 weeks post MI. Results: HF dogs developed progressive LA-selective fibrosis and AF susceptibility beginning at 1 wk VTP. HF increased JAK2 mRNA expression in LA FBs from 1 wk VTP (1.4-1.5 fold**, **P<0.01). Phosphorylated JAK2 and STAT3 protein increased in HF atrial tissue by 2.5** and 2.9* fold (*p<0.05) respectively. Upstream signalling through PDGF was also enhanced by HF: PDGF A/C/D upregulated by 2.2-3.5*** fold (***p<0.001); PDGFR β upregulated by 2.3** fold. PDGF stimulation of CTL dog LA FBs increased TGFβ1, TGFβ receptor 2, STAT3, collagen 1α1 and collagen 3α1 expression (by 1.2-2.3 fold***). These effects were abolished by S3I-201 in a dose dependent manner (by 79%*** at 100 μM). In vivo S3I-201 treatment (Figure) decreased LA fibrosis (by 60%***), LA dimension at end systole (by 11%*) and P wave duration (by 31%***). MI-induced LV dilation and contractile dysfunction were not affected by S3I-201. Conclusions: HF activates the LA JAK-STAT system via enhanced PDGF signalling. JAK-STAT inhibition reduces the profibrotic effects of PDGF stimulation on canine FBs in vitro and attenuates LA fibrosis and electrical remodeling post MI in mice. These results suggest that the JAK/STAT pathway plays an important role in LA fibrogenesis and is a potential target for LA fibrosis prevention in man.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,012 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».