Dual CRALBP isoforms unveiled: iPSC-derived retinal modelling and AAV2/5-RLBP1 gene transfer raise considerations for effective therapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Inherited retinal diseases (IRDs) are clinically and genetically heterogeneous disorders characterised by progressive vision loss. Over 270 causative genes have been identified and variants within the same gene can give rise to clinically distinct disorders. Human induced pluripotent stem cells (iPSCs) have revolutionised disease modelling, by allowing pathophysiological and therapeutic studies in the patient and tissue context. The IRD gene RLBP1 encodes CRALBP, an actor of the rod and cone visual cycles in the retinal pigment epithelium (RPE) and Müller cells, respectively. Variants in RLBP1 lead to three clinical subtypes: Bothnia dystrophy, Retinitis punctata albescens and Newfoundland rod-cone dystrophy. We modelled RLBP1 -IRD subtypes by patient-specific iPSC-derived RPE and identified pertinent therapeutic read-outs. We developed an AAV2/5-mediated gene replacement strategy and provided a proof-of-concept in the ex vivo human models that was validated in an in vivo Rlbp1 −/− murine model. Most importantly, we identified a previously unsuspected smaller CRALBP isoform that is naturally and differentially expressed in both human and murine retina. The new isoform arises from an alternative methionine initiation site and plays a role in the visual cycle. This work provides novel insights into CRALBP expression and RLBP1 -associated pathophysiology and raises important considerations for successful gene supplementation therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».