Protein interactions, calcium, phosphorylation, and cholesterol modulate CFTR cluster formation on membranes
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT The Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) is a chloride channel whose dysfunction leads to intracellular accumulation of chloride ions, dehydration of cell surfaces, and subsequent damage to airway and ductal organs. Beyond its function as a chloride channel, interactions between CFTR, ENaC, and SLC transporter family membrane proteins and cytoplasmic proteins, including calmodulin and NHERF-1, co-regulate ion homeostasis. CFTR has also been observed to form mesoscale membrane clusters. However, the biophysical mechanisms that regulate the formation of CFTR clusters are unknown. Using a combination of computational modeling and complex biochemical reconstitution assays, we demonstrate that multivalent protein-protein interactions with CFTR binding partners, calcium, and membrane cholesterol can induce CFTR cluster formation on model membranes. Phosphorylation of the intracellular domains of CFTR also promotes cluster formation in the absence of calcium, indicating that multiple mechanisms can regulate CFTR cluster formation. Our findings reveal that coupling of multivalent protein and lipid interactions promote CFTR cluster formation consistent with membrane-associated biological phase separation. SIGNIFICANCE STATEMENT Mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) membrane protein underlie cystic fibrosis. It is thought that molecular “hubs” of CFTR and its binding partners co-regulate ion homeostasis and that disruption of these clusters can result in disease. However, the physical basis for molecular hub formation is unclear. In this study, we present evidence that multivalent protein and lipid interactions drive the formation of mesoscale CFTR-containing clusters or “hubs” on model membranes in a manner consistent with biological phase separation. These data provide important insights into physical mechanisms that modulate CFTR membrane organization and offer a new lens for the development of corrective therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».