Reprogramming of Energy Metabolism in Human <em>PKD1</em> Polycystic Kidney Disease: A Systems Biology Analysis
Notice bibliographique
Résumé
(1) Background: Multiple alterations of cellular metabolism have been documented in experimental studies of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) and are thought to contribute to its pathogenesis. (2) Methods: To elucidate the molecular pathways and transcriptional regulators associated with the metabolic changes of renal cysts in ADPKD, we compared global gene expression data from human PKD1 renal cysts, minimally cystic tissues (MCT) from the same patients, and healthy human kidney cortical tissue samples. (3) Results: We found PKD1 renal cysts displayed the Warburg effect with gene pathway changes favoring increased cellular glucose uptake and lactate production, instead of pyruvate oxidation. Additionally, mitochondrial energy metabolism was globally depressed, associated with downregulation of gene pathways related to fatty acid oxidation (FAO), branched-chain amino acid (BCAA) degradation, the Krebs cycle, and oxidative phosphorylation (OXPHOS) in renal cysts. Activation of mTORC1 and its two target proto-oncogenes, HIF-1α and MYC, was predicted to drive the expression of multiple genes involved in the observed metabolic reprogramming (e.g., GLUT3, HK1/HK2, ALDOA, ENO2, PKM, LDHA/LDHB, MCT4, PDHA1, PDK1/3, MPC1/2, CPT2, BCAT1, NAMPT); indeed, their predicted expression patterns were confirmed by our data. Conversely, we found AMPK inhibition was predicted in renal cysts. AMPK inhibition was associated with decreased expression of PGC-1α, a transcriptional coactivator for transcription factors PPARα, ERRα, and ERRγ, all of which play a critical role in regulating oxidative metabolism and mitochondrial biogenesis. (4) Conclusions: These data provide a comprehensive map of metabolic pathway reprogramming in ADPKD and highlight nodes of regulation that may serve as targets for therapeutic intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».