Rare Variants in Syndromic Ciliopathy Genes as Novel Causes of Isolated Renal Disease in Adults
Notice bibliographique
Résumé
Background: Renal ciliopathies are among the commonest genetic causes of endstage renal disease (ESRD). Ciliopathies are caused by defects of the primary cilium, an antenna-like organelle with mechanosensory roles, crucial for organ development and maintenance. Disorders of the cilium present early with multi-organ involvement, but some individuals present as adults with organ-specific phenotypes, potentially due to milder mutations and organ-specific effects. Methods: We identified rare variants in two ciliopathy genes in two unrelated adults presenting with ESRD. ACMG guidelines did not classify these variants as pathogenic, requiring functional validation to establish a causal genotype-phenotype relationship. Results: Bi-allelic C2CD3 missense variants were identified in a proband with ESRD, suggestive of an isolated renal ciliopathy. C2CD3 is essential for ciliogenesis, with complete loss of cilia in knockout mice (Development 135:4049 2008). Severe mutations were reported in patients with a syndromic ciliopathy (OFD XIV; OMIM# 615948), but no cases of isolated renal disease have been reported. We detected a moderate but consistent shortened cilia length in skin fibroblasts and renal epithelial cells from our proband, suggestive of a milder ciliary defect. Remarkably, the proportion of ciliated cells was significantly reduced in renal epithelial cells but not in fibroblasts, indicating an organ-specific ciliogenesis defect. Pathogenic variants in CC2D2A cause Joubert and Meckel syndrome, with no isolated renal presentations observed to date (Mol. Genet. Genom. e1603 2021). We identified a novel homozygous nonsense variant (Arg34*) in CC2D2A, classified as not pathogenic due to an alternate start-codon, in a previously healthy 37-year-old male with isolated ESRD of unknown etiology. Using public data (GTEx), we show that protein-coding transcripts harbouring this variant are the predominant trancripts in the kidney when compared to tissues relevant to CC2D2A-related phenotypes (e.g., cerebellum, liver). Conclusions: Rare variants in known syndromic ciliopathy genes cause isolated renal disease in adults due to potential organ-specifc effects. Using variant classification schemes without functional analysis may not accurately capture the genetic contribution to adult ESRD. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».