Constitutive Activation of Hedgehog Signaling in FOXD1+ Renal Stromal Cells Impairs Ureteric Epithelial Branching via CXCL12
Notice bibliographique
Résumé
Background: Renal dysplasia, characterized by disorganization of stromal tissue, malformation of collecting ducts, and decreased nephron number, is a major cause of renal failure in children. Nephrons and collecting ducts develop via reciprocal inductive interactions between two intermediate mesodermal tissue elements - the Osr1+ metanephric mesenchyme (MM), within which reside Six2+ nephrogenic and Foxd1+ stromal cell progenitors, and the Hoxb7+ ureteric bud, which gives rise to ureteric branches and their daughter collecting ducts. The key roles of expanded Foxd1+ stromal progenitors in the genesis of dysplastic tissue are largely undefined. Here, we identify a novel pathogenic stromal Hh-Cxcl12 signaling axis driving impaired ureteric epithelial branching. Methods: Mice with deficiency of Ptch1 specific to FOXD1+ stromal cells (Foxd1Cre;Ptch1loxP/-; referred to as stromal Ptch1-deficient) were analyzed by immunostaining, single-cell RNA sequencing, and bulk RNA sequencing. To investigate Cxcl12 as a downstream target of increased stromal Hh signaling, in vivo analysis of ureteric branching was assessed in Cxcl12 compound mutants (Foxd1Cre; Ptch1loxP-; Cxcl12loxP/+). Results: Stromal Ptch1-deficient kidneys exhibited renal dysplasia characterized by a 41% reduction in nephron number (P<0.01, n=4) at E18.5 and a 26% reduction in ureteric epithelial branch tips at E12.5 (P<0.01, n=6). Whole kidney qRT-PCR analysis at E13.5 further demonstrated a reduction in ureteric branching effectors Gdnf, Wnt11, Etv4, and Etv5 in stromal Ptch1-deficient mice (P<0.05, n=4). Bulk RNA sequencing of stromal Ptch1-deficient whole kidneys revealed a significant upregulation in numerous medullary stromal markers including the secreted stromal cell-derived factor Cxcl12 (P<0.01, n=3). Complementary single-cell RNA sequencing analysis further demonstrated upregulation of Cxcl12 in medullary stromal clusters of Ptch1-deficient kidneys relative to control samples. Analysis of branching morphogenesis in compound mutant mice heterozygous for Cxcl12 in a stromal Ptch1-deficient background revealed a complete rescue of ureteric epithelial branching defects (P<0.001, n=6). Conclusions: A pathogenic increase in stromal Hh signaling in mice causes nephron deficiency and impaired ureteric epithelial branching due to increased Cxcl12 activation. Funding: Government Support - Non-U.S.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».