ApoA4 Mutations Cause Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease with Medullary Amyloidosis
Notice bibliographique
Résumé
Background: We describe for the first time mutations in the APOA4 gene as a cause of inherited kidney disease. Methods: Whole genome sequencing was performed in 5 members of a large family with autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease(ADTKD), and we then screened other ADTKD families in our registry for mutations in the identified gene. Results: There was an ˜15 megabase shared genomic region on chromosome 11 (chr11: 110012896- 124998347) with only one relevant candidate variant chr11:116692578 G>C (hg19) encoding for a missense mutation in APOA4 (NM_000482.4): c.196C>G (p.L66V). Using Sanger sequencing and segregation analysis, we genotyped 19 individuals from the family. Of 12 genetically affected individuals (10 genotyped and two obligate heterozygotes), 10 had CKD, with two females being as yet clinically unaffected. Of nine genetically unaffected, the lowest eGFR was 59 ml/min/1.73m2 at age 69. Screening families from our ADTKD registry, we identified two other distantly related families with the same variant and two distantly related families with a chr11:116693454 C>T (hg19) variant encoding the missense mutation p.D33N. All 31 clinically affected individuals suffered from CKD without proteinuria and a bland sediment and carried their familial pathogenic APOA4 mutation. The mean age of end-stage kidney disease was 72.7±10.2 for the p.L66V mutation and 58.2±1.1 for the p.D33N mutation (p=0.009). In an individual with the p.L66V mutation, pathologic examination of a nephrectomy specimen revealed marked medullary amyloid deposition, with mass-spectrometric analysis revealing the p.L66V ApoA4 protein as the predominant constituent. Four kidney biopsies containing only cortical tissue revealed no cortical amyloid deposition, while another biopsy containing cortex and medulla showed medullary amyloid deposits but no cortical amyloid deposits. In summary, ApoA4 mutations may lead to marked medullary amyloid deposition and ADTKD. Conclusions: For the first time, we identified mutations in the APOA4 gene as a cause of ADTKD. APOA4 mutations result in medullary ApoA4 deposition, which can be missed on routine kidney biopsies that only sample the renal cortex. Funding: Private Foundation Support
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».