Correction of PKD by Gene Transfer into Pkd1-Null Mouse Model
Notice bibliographique
Résumé
Background: Autosomal dominant polycystic kidney disease(ADPKD) causes renal cysts and insufficiency due mainly to PKD1 mutations. Since microscopic cysts in ADPKD kidneys are likely formed in utero, we re-expressed wild-type Pkd1/Pc1 protein in Pkd1-/- mouse via germ line by series of complementary gene transfer to assess for longterm cure of severe cystogenesis and neonatal death. Methods: Pc1 re-expression in the most severe mouse model Pkd1-/- was assessed by 3 strategies using genomic Pkd1 under its own regulatory elements (Pkd1wt), driven by kidney specific regulatory elements (900nt SB, SBPkd1) or Pkd1Minigene. Renal molecular (qPCR, IB), tubular (stainings, IF, RNAscope) and functional (BUN, hct) analyses were performed. Results: Pkd1-/- mice targeted with 2 distinct Pkd1wt gene transfers, of ˜8-fold overexpression and intense RNAscope signal over all tubular segments and glomeruli similarly to endogenous cell profile, fully rescued PKD phenotype. SBPkd1 one- and highcopy gene transfers conveyed 0.6- or 7-fold Pkd1 endogenous levels respectively. Onecopy SBPkd1 transfer initiates cysts after birth ˜P3 and confer sufficient Pkd1 expression during maturation to correct proximal tubules and glomeruli, to minimize distal cyst and to postpone but not prevent cyst in collecting ducts. This transfer extended Pkd1-/- life survival by 4-fold. High-copy SBPkd1 transfer provide proper targeting and expression levels for complete rescue during renal maturation, and significantly retard cyst in proximal and collecting tubules at post-maturation but is insufficient to prevent distal cysts. This transfer increased lifespan by 25-fold. SBPkd1 transfers show that collecting tubules require higher Pkd1 expression during maturation and that SB regulatory elements appreciably overlap with those of the endogenous promoter. High-copy renal Pkd1Mini transfer resulted in similar expression to endogenous Pkd1 with widespread and homogeneous weak Pkd1 cellular signal, partially rescuing glomeruli and all cystic tubular segments during maturation and attained therapeutic levels with increased lifespan by 4-fold. Conclusions: Our study determined that Pkd1 intragenic sequences not only control levels of expression but alike the upstream sequences, also regulate spatio-temporal expression pattern. One-copy SBPkd1 is sufficient to substantially delay cystogenesis. Pc1 re-expression can considerably extend lifespan or eliminate PKD. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».