Adaptation of redox metabolism in drug-tolerant persister cells is a vulnerability to prevent relapse in pancreatic cancer
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) remains a major unresolved disease because of its remarkable therapeutic resistance. Even patients who respond to initial therapy experience relapse in most cases. The mechanisms underlying therapy-acquired resistance supporting relapse are poorly understood. In this study, we aimed to determine the metabolic features of PDAC during relapse, specifically adaptations of mitochondrial and redox metabolism. We used preclinical PDAC mouse models (patient-derived xenografts and murine syngeneic allografts) that present complete regression under initial chemotherapeutic treatment but relapse after a certain time. Relapsed tumors were analyzed ex vivo by flow cytometry to measure mitochondrial and redox characteristics. Molecular mechanisms were investigated by quantification of ATP and antioxidants levels, RT-qPCR and bulk RNA-sequencing. Our findings show that mitochondrial metabolism is reprogrammed during relapse, with increased mitochondrial mass, ATP levels, mitochondrial superoxide anions, and total ROS levels, in relapsed compared to control tumors in both models; mitochondrial membrane potential is increased in the xenografts model only. This mitochondrial metabolic reprogramming occurs during treatment-induced regression and at relapse onset. At the molecular level, antioxidant defenses are increased in relapsed tumors and during treatment. These data suggest that treatment-induced oxidative stress may cause the appearance of treatment-adapted cells, known as drug-tolerant persister (DTP) cells. Finally, the combined treatment of arsenic trioxide (ROS inducer) and buthionine sulfoximine (glutathione synthesis inhibitor) is able to completely prevent relapse in PDAC xenografts. In conclusion, targeting redox metabolism via ROS production and antioxidant inhibition is a very promising approach to prevent relapse in PDAC patients. Significance Mitochondrial and redox metabolisms are reprogrammed during treatment-acquired resistance in pancreatic cancer promoting the survival of drug-tolerant persister cancer cells, opening up new avenues for better therapeutic management of patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».